Suporta sa Back Clinical Neurophysiology. El Paso, TX. Chiropractor, tinutukoy ni Dr. Alexander Jimenez klinikal na neurophysiology. Si Dr. Jimenez ay tuklasin ang klinikal na kahalagahan at functional na mga aktibidad ng peripheral nerve fibers, ang spinal cord, brainstem, at utak sa konteksto ng visceral at musculoskeletal disorders. Ang mga pasyente ay magkakaroon ng advanced na pag-unawa sa anatomy, genetics, biochemistry, at physiology ng sakit na may kaugnayan sa iba't ibang clinical syndromes. Ang nutritional biochemistry na nauugnay sa nociception at sakit ay isasama. At ang pagpapatupad ng impormasyong ito sa mga programa ng therapy ay bibigyang-diin.
Ang aming koponan ay lubos na ipinagmamalaki sa pagdadala sa aming mga pamilya at nasugatan na mga pasyente lamang ang mga napatunayang protocol ng paggamot. Sa pamamagitan ng pagtuturo ng kumpletong holistic wellness bilang isang pamumuhay, binabago din namin hindi lamang ang buhay ng aming mga pasyente kundi pati na rin ang kanilang mga pamilya. Ginagawa namin ito upang maabot namin ang kasing dami ng mga El Pasoan na nangangailangan sa amin, anuman ang mga isyu sa affordability. Para sa mga sagot sa anumang mga katanungan na maaaring mayroon ka, mangyaring tawagan si Dr. Jimenez sa 915-850-0900.
"Mga panuntunan sa klinikal na desisyon, pag-uuri ng sakit sa gulugod at paghula ng resulta ng paggamot: Isang talakayan ng mga kamakailang ulat sa literatura ng rehabilitasyon"
abstract
Ang mga panuntunan sa klinikal na desisyon ay isang lalong karaniwang presensya sa biomedical na literatura at kumakatawan sa isang diskarte ng pagpapahusay sa paggawa ng klinikal na desisyon upang mapabuti ang kahusayan at pagiging epektibo ng paghahatid ng pangangalagang pangkalusugan. Sa konteksto ng pagsasaliksik sa rehabilitasyon, ang mga panuntunan sa klinikal na desisyon ay pangunahing naglalayon sa pag-uuri ng mga pasyente sa pamamagitan ng paghula sa kanilang tugon sa paggamot sa mga partikular na therapy. Ayon sa kaugalian, ang mga rekomendasyon para sa pagbuo ng mga panuntunan sa klinikal na desisyon ay nagmumungkahi ng isang multistep na proseso (derivation, validation, impact analysis) gamit ang tinukoy na pamamaraan. Ang mga pagsusumikap sa pananaliksik na naglalayong bumuo ng isang batay sa diagnosis na panuntunan sa klinikal na desisyon ay umalis sa kumbensyong ito. Ang mga kamakailang publikasyon sa linyang ito ng pananaliksik ay gumamit ng binagong terminolohiya na batay sa diagnostic na gabay sa klinikal na desisyon. Ang mga pagbabago sa terminolohiya at pamamaraan na nakapalibot sa mga panuntunan sa klinikal na desisyon ay maaaring maging mas mahirap para sa mga clinician na makilala ang antas ng ebidensya na nauugnay sa isang tuntunin ng desisyon at maunawaan kung paano dapat ipatupad ang ebidensyang ito upang ipaalam sa pangangalaga ng pasyente. Nagbibigay kami ng maikling pangkalahatang-ideya ng pagbuo ng panuntunan sa klinikal na desisyon sa konteksto ng literatura ng rehabilitasyon at dalawang partikular na papel na inilathala kamakailan sa Chiropractic at Manual Therapies.
Mga Panuntunan sa Paghula sa Klinikal
Ang pangangalagang pangkalusugan ay sumailalim sa isang mahalagang pagbabago sa paradigm tungo sa kasanayang nakabatay sa ebidensya. Isang diskarte na naisip upang mapahusay ang klinikal na paggawa ng desisyon sa pamamagitan ng pagsasama ng pinakamahusay na magagamit na ebidensya sa klinikal na kadalubhasaan at mga kagustuhan ng mga pasyente.
Sa huli, ang layunin ng kasanayang nakabatay sa ebidensya ay pahusayin ang paghahatid ng pangangalagang pangkalusugan. Gayunpaman, ang pagsasalin ng siyentipikong ebidensya sa praktika ay napatunayang isang mapaghamong pagsisikap.
Ang mga panuntunan sa klinikal na desisyon (CDRs), na kilala rin bilang mga panuntunan sa paghula ng klinikal, ay lalong karaniwan sa literatura ng rehabilitasyon.
Ito ay mga tool na idinisenyo upang ipaalam sa klinikal na paggawa ng desisyon sa pamamagitan ng pagtukoy ng mga potensyal na predictors ng diagnostic test outcome, prognosis, o therapeutic response.
Sa literatura ng rehabilitasyon, ang mga CDR ay pinakakaraniwang ginagamit upang mahulaan ang tugon ng isang pasyente sa paggamot. Iminungkahi sa kanila na tukuyin ang mga klinikal na nauugnay na subgroup ng mga pasyente na nagpapakita ng iba't ibang mga karamdaman tulad ng hindi partikular na leeg o mababa. sakit sa likod, na kung saan ay ang pananaw na kung saan kami ay nagnanais na tumuon.
Mga Panuntunan sa Paghula sa Klinikal
Ang kakayahang mag-uri-uriin o mag-subgroup ng mga pasyente na may magkakaibang mga karamdaman tulad ng sakit sa gulugod ay na-highlight bilang isang priyoridad sa pananaliksik at, dahil dito, ang pokus ng maraming pagsisikap sa pananaliksik. Ang apela ng naturang mga diskarte sa pag-uuri ay ang kanilang potensyal para sa pinabuting kahusayan at pagiging epektibo ng paggamot sa pamamagitan ng pagtutugma ng mga pasyente na may pinakamainam na mga therapy. Sa nakaraan, ang pag-uuri ng pasyente ay umasa sa mga implicit na diskarte na itinatag sa tradisyon o hindi sistematikong mga obserbasyon. Ang paggamit ng mga CDR upang ipaalam ang pag-uuri ay isang pagtatangka sa isang higit na batayan ng ebidensya na diskarte, hindi gaanong nakadepende sa walang batayan na teorya.
Mga CDR ay binuo sa isang multistep na proseso na kinasasangkutan ng mga pag-aaral ng derivation, validation, at pagsusuri ng epekto, na ang bawat isa ay may tinukoy na layunin at metodolohikal na pamantayan. Tulad ng lahat ng anyo ng ebidensya na ginagamit upang gumawa ng mga desisyon tungkol sa mga pasyente, ang pansin sa naaangkop na pamamaraan ng pag-aaral ay kritikal sa pagtatasa ng mga potensyal na benepisyo ng pagpapatupad.
Mga Benepisyo Ng Mga Panuntunan sa Paghula sa Klinikal
Maaari itong tumanggap ng higit pang mga kadahilanan kaysa sa maaaring isaalang-alang ng utak ng tao
Ang modelong CDR/CPR ay palaging magbibigay ng parehong resulta (mathematical equation)
Maaari itong maging mas tumpak kaysa sa klinikal na paghuhusga.
Mga Klinikal na Paggamit Ng Mga Panuntunan sa Paghula sa Klinikal
Diagnosis � Pretest probability
Prognosis � Hulaan ang panganib ng mga resulta ng sakit
Sa huli, ang pagiging kapaki-pakinabang ng isang CDR ay hindi nakasalalay sa katumpakan nito ngunit sa kakayahan nitong mapabuti ang mga klinikal na resulta at mapahusay ang kahusayan ng pangangalaga.[15] Kahit na ang isang CDR ay nagpapakita ng malawak na pagpapatunay, hindi nito tinitiyak na babaguhin nito ang klinikal na paggawa ng desisyon o na ang mga pagbabagong ginagawa nito ay magreresulta sa mas mabuting pangangalaga.
Ang mga pagbabagong dulot nito ay magreresulta sa mas mabuting pangangalaga. McGinn et al.[2] natukoy ang tatlong paliwanag para sa kabiguan ng isang CDR sa yugtong ito. Una, kung ang paghuhusga ng clinician ay kasing tumpak ng isang desisyon na may kaalaman sa CDR, walang pakinabang sa paggamit nito. Pangalawa, ang paggamit ng isang CDR ay maaaring may kasamang masalimuot na kalkulasyon o mga pamamaraan na humihikayat sa mga clinician na gamitin ang CDR. Pangatlo, ang paggamit ng CDR ay maaaring hindi magagawa sa lahat ng kapaligiran o sitwasyon. Bilang karagdagan, isasama namin ang katotohanan na ang mga pang-eksperimentong pag-aaral ay maaaring may kinalaman sa mga pasyente na hindi ganap na kinatawan ng mga nakikita sa nakagawiang pangangalaga at maaaring limitahan nito ang aktwal na halaga ng isang CDR. Samakatuwid, upang lubos na maunawaan ang utility ng isang CDR at ang kakayahang mapabuti ang paghahatid ng pangangalagang pangkalusugan, kinakailangan na magsagawa ng isang praktikal na pagsusuri sa pagiging posible at epekto nito kapag inilapat sa isang kapaligiran na sumasalamin sa real-world na kasanayan. Maaari itong isagawa sa iba't ibang disenyo ng pag-aaral tulad ng mga randomized na pagsubok, cluster-randomized na pagsubok, o iba pang mga diskarte gaya ng pagsusuri sa epekto ng isang CDR bago at pagkatapos ng pagpapatupad nito.
Paglaganap ng mga pamamaraan ng pag-uuri para sa mga pasyenteng may kapansanan sa lumbar gamit ang mga McKenzie syndrome, pattern ng sakit, pagmamanipula, at mga panuntunan sa paghula sa klinikal na pag-stabilize.
Ang mga layunin ay (1) upang matukoy ang proporsyon ng mga pasyenteng may kapansanan sa lumbar na maaaring ma-classify sa paggamit ng McKenzie syndromes (McK) at pain pattern classification (PPCs) gamit ang Mechanical Diagnosis and Therapy (MDT) na mga pamamaraan ng pagtatasa, manipulasyon, at pag-stabilize ng klinikal na hula. mga panuntunan (CPR) at (2) para sa bawat kategorya ng Man CPR o Stab CPR, tukuyin ang mga rate ng prevalence ng pag-uuri gamit ang McK at PPC.
Ang mga CPR ay mga sopistikadong probabilistic at prognostic na modelo kung saan ang isang pangkat ng mga natukoy na katangian ng pasyente at mga klinikal na palatandaan at sintomas ay nauugnay sa istatistika sa makabuluhang hula ng mga resulta ng pasyente.
Dalawang magkahiwalay na CPR ang binuo ng mga mananaliksik para sa pagtukoy ng mga pasyente na tutugon nang pabor sa pagmamanipula.33,34 Flynn et al. binuo ang orihinal na pagmamanipula ng CPR gamit ang limang pamantayan, ibig sabihin, walang mga sintomas sa ibaba ng tuhod, kamakailang pagsisimula ng mga sintomas (<16 araw), mababang marka ng paniniwala sa pag-iwas sa takot36 para sa trabaho (<19), hypomobility ng lumbar spine, at panloob na balakang. rotation ROM (>35 para sa hindi bababa sa isang balakang).33
Ang CPR ni Flynn ay kasunod na binago ni Fritz et al. sa dalawang pamantayan, na walang kasamang sintomas sa ibaba ng tuhod at kamakailang pagsisimula ng mga sintomas (<16 araw), bilang isang praktikal na alternatibo upang mabawasan ang pasanin ng clinician para sa pagtukoy ng mga pasyente sa pangunahing pangangalaga na malamang na tumugon sa thrust manipulation.34 positibong
“Potentia.l Pitfalls Ng Clinical Prediction Rules”
Ano ang Mga Panuntunan sa Paghula sa Klinikal?
Ang clinical prediction rule (CPR) ay isang kumbinasyon ng mga klinikal na natuklasan na ayon sa istatistika ay nagpakita ng makabuluhang predictability sa pagtukoy ng napiling kondisyon o prognosis ng isang pasyente na nabigyan ng partikular na paggamot 1,2. Ang mga CPR ay nilikha gamit ang mga multi-variate na pamamaraan ng istatistika, ay idinisenyo upang suriin ang predictive na kakayahan ng mga napiling pagpapangkat ng mga klinikal na variable3,4, at nilayon upang matulungan ang mga clinician na gumawa ng mabilis na mga desisyon na maaaring karaniwang napapailalim sa pinagbabatayan na mga bias5. Ang mga panuntunan ay algorithmic sa kalikasan at may kasamang condensed na impormasyon na tumutukoy sa pinakamaliit na bilang ng mga istatistikal na diagnostic indicator sa target na kundisyon6.
Ang mga panuntunan sa klinikal na hula ay karaniwang binuo gamit ang isang 3-hakbang na pamamaraan14. Una, hinango tayo ng mga CPR nang may posibilidad na-
sa multivariate na istatistikal na pamamaraan upang suriin ang predictive na kakayahan ng mga piling pagpapangkat ng mga klinikal na variable3. Ang ikalawang hakbang ay nagsasangkot ng pagpapatunay ng CPR sa isang randomized na kinokontrol na pagsubok upang mabawasan ang panganib na ang mga predictive na salik na nabuo sa yugto ng derivation ay napili ng pagkakataon14. Ang ikatlong hakbang ay nagsasangkot ng pagsasagawa ng pagsusuri sa epekto upang matukoy kung paano pinapabuti ng CPR ang pangangalaga, binabawasan ang mga gastos, at tumpak na tinukoy ang target na layunin14.
Bagama't may maliit na debate na ang maingat na itinayo ng mga CPR ay maaaring mapabuti ang klinikal na kasanayan, sa aking kaalaman, walang mga alituntunin na tumutukoy sa mga kinakailangan sa pamamaraan para sa mga CPR para sa pagbubuhos sa lahat ng mga kapaligiran sa klinikal na kasanayan. Ang mga alituntunin ay nilikha upang mapabuti ang higpit ng disenyo at pag-uulat ng pag-aaral. Ang sumusunod na editoryal ay nagbabalangkas ng mga potensyal na metodolohikal na pitfalls sa mga CPR na maaaring makabuluhang magpapahina sa paglipat ng algorithm. Sa loob ng larangan ng rehabilitasyon, karamihan sa mga CPR ay naging preskriptibo; kaya, ang aking mga komento dito ay sumasalamin sa mga prescriptive CPR.
Metodological Pitfalls
Ang mga CPR ay idinisenyo upang tukuyin ang isang homogenous na hanay ng mga katangian mula sa isang heterogenous na populasyon ng mga prospective na napiling magkakasunod na mga pasyente5,15. Karaniwan, ang nagreresultang naaangkop na populasyon ay isang maliit na subset ng mas malaking sample at maaari lamang kumatawan sa maliit na porsyento ng aktwal na pang-araw-araw na caseload ng clinician. Ang setting at lokasyon ng mas malaking sample ay dapat na pangkalahatan15,16, at ang mga kasunod na pag-aaral ng validity ay nangangailangan ng pagtatasa ng CPR sa iba't ibang grupo ng pasyente, sa iba't ibang kapaligiran, at sa isang tipikal na pangkat ng pasyente na nakikita ng karamihan sa mga clinician16. Dahil maraming CPR ang binuo batay sa isang napaka-natatanging grupo na maaaring o hindi nagpapakita ng karaniwang populasyon ng mga pasyente, ang spectrum transportability17 ng maraming kasalukuyang CPR algorithm ay maaaring limitado.
Gumagamit ang mga panuntunan sa paghula sa klinika ng mga hakbang sa kinalabasan upang matukoy ang pagiging epektibo ng interbensyon. Ang mga hakbang sa kinalabasan ay dapat na may iisang kahulugan ng pagpapatakbo5 at nangangailangan ng sapat na pagtugon upang makuha ang naaangkop na pagbabago sa kondisyon14 na tunay; bilang karagdagan, ang mga hakbang na ito ay dapat na may mahusay na pagkakagawa ng cut-off score16,18 at kolektahin ng isang nabulag na administrator15. Ang pagpili ng angkop na marka ng anchor para sa pagsukat ng aktwal na pagbabago ay kasalukuyang pinagtatalunan19-20. Karamihan sa mga hakbang sa kinalabasan ay gumagamit ng questionnaire na nakabatay sa pag-recall ng pasyente gaya ng pandaigdigang rating ng marka ng pagbabago (GRoC), na naaangkop kapag ginamit sa maikling panahon ngunit dumaranas ng bias sa pag-recall kapag ginamit sa pangmatagalang pagsusuri19-21.
Ang isang potensyal na disbentaha para sa mga CPR ay ang pagkabigo na mapanatili ang kalidad ng mga pagsubok at mga panukalang ginamit bilang mga predictor sa algorithm. Samakatuwid, ang pagsusuri sa pananaw at mga panukala ay dapat na independyente sa isa't isa sa panahon ng pagmomodelo16; bawat isa ay dapat isagawa sa isang makabuluhan, katanggap-tanggap na paraan4; ang mga clinician o data administrator ay dapat mabulag sa mga resulta at kondisyon ng pasyente22.
Pinagmumulan ng
Mga Potensyal na Pitfalls Ng Mga Panuntunan sa Paghula sa Klinikal; The Journal of Manual & Manipulative Therapy Volume 16 Number Two [69]
Jeffrey J Hebert at Julie M Fritz; Mga panuntunan sa klinikal na desisyon, pag-uuri ng sakit sa gulugod at hula ng kinalabasan ng paggamot: Isang talakayan ng mga kamakailang ulat sa literatura ng rehabilitasyon
Ang depresyon ay isa sa mga pinakakaraniwang isyu sa kalusugan ng isip sa Estados Unidos. Ang kasalukuyang pananaliksik ay nagpapahiwatig na ang mga resulta ng depresyon ay mula sa isang kumbinasyon ng mga aspeto ng genetic, biological, ecological, at sikolohikal. Ang depresyon ay isang pangunahing saykayatriko disorder sa buong mundo na may isang makabuluhang pang-ekonomiya at sikolohikal na pilay sa lipunan. Sa kabutihang palad, ang depression, kahit na ang pinaka-malubhang kaso, ay maaaring gamutin. Ang mas maaga na paggamot ay maaaring magsimula, mas epektibo ito.
Bilang resulta, gayunpaman, may pangangailangan para sa magagaling na biomarker na tutulong sa pagpapabuti ng diagnosis upang mapabilis ang proseso ng pagtuklas ng gamot at / o gamot para sa bawat pasyente na may disorder. Ang mga ito ay layunin, paligid physiological tagapagpahiwatig na presensya ay maaaring magamit upang mahulaan ang posibilidad ng simula o pagkakaroon ng depression, magpatibay ayon sa kalubhaan o symptomatology, ipahiwatig ang hula at pagbabala o monitor tugon sa therapeutic pamamagitan. Ang layunin ng susunod na artikulo ay upang ipakita ang mga kamakailang pananaw, mga kasalukuyang hamon at mga prospect sa hinaharap tungkol sa pagtuklas ng iba't ibang biomarkers para sa depression at kung paano makatutulong ang mga ito na mapabuti ang diagnosis at paggamot.
Mga Biomarker para sa Depresyon: Mga Kamakailang Insight, Mga Kasalukuyang Hamon at Mga Prospekto sa Hinaharap
abstract
Ang isang kalabisan ng pananaliksik ay nagkakaroon ng daan-daang mga naglalalang biomarker para sa depresyon, ngunit hindi pa lubusang nilinaw ang kanilang mga tungkulin sa depressive illness o itinatag kung ano ang abnormal kung saan ang mga pasyente at kung paano ang biological na impormasyon ay maaaring gamitin upang mapabuti ang diagnosis, paggamot at pagbabala. Ang kakulangan ng progreso ay bahagyang dahil sa kalikasan at heterogeneity ng depression, kasabay ng metodolohikal na heterogeneity sa loob ng panitikan sa pananaliksik at ang malaking hanay ng mga biomarker na may potensyal, ang expression na kadalasan ay nagkakaiba ayon sa maraming mga bagay. Sinusuri namin ang magagamit na panitikan, na nagpapahiwatig na ang mga marker na kasangkot sa nagpapasiklab, neurotrophic at metabolic na proseso, pati na rin ang neurotransmitter at mga bahagi ng neuroendocrine system, ay kumakatawan sa mataas na maaasahan na mga kandidato. Ang mga ito ay maaaring sinusukat sa pamamagitan ng genetic at epigenetic, transcriptomic at proteomic, metabolomic at neuroimaging na pagtasa. Ang paggamit ng mga pamantayang nobela at mga sistematikong programang pananaliksik ay kinakailangan na ngayon upang matukoy kung, at kung saan, ang mga biomarker ay maaaring magamit upang mahulaan ang tugon sa paggamot, magsanay ng mga pasyente sa mga tukoy na paggamot at bumuo ng mga target para sa mga bagong interbensyon. Napagpasyahan namin na mayroong maraming pangako para sa pagbawas ng pasanin ng depression sa pamamagitan ng karagdagang pag-unlad at pagpapalawak ng mga avenue ng pananaliksik.
Keywords:mood disorder, pangunahing depresyon disorder, pamamaga, tugon sa paggamot, pagsasanib, personalized na gamot
pagpapakilala
Mga Hamon sa Mental Health and Mood Disorders
Kahit saykayatrya ay may kaugnayan sa sakit pasanin mas malaki kaysa sa anumang solong iba pang mga medikal na diagnostic kategorya, 1 isang pagkakaiba ng pagpapahalaga ay maliwanag sa pagitan ng pisikal at mental na kalusugan sa maraming mga domain kabilang ang pananaliksik funding2 at publication.3 Kabilang sa mga paghihirap na mental health nakaharap pa rin ay isang kakulangan ng pinagkasunduan na nakapalibot sa pag-uuri, diagnosis at paggamot na nagmumula sa isang hindi kumpletong pag-unawa sa mga proseso na pinagbabatayan ng mga karamdaman na ito. Ito ay lubos na maliwanag sa panagano disorder, ang kategorya na binubuo ang nag-iisang pinakamalaking pasanin sa mental health.3 Ang pinaka-kalat na mood disorder, major depressive disorder (MDD), ay isang komplikadong, magkakaiba karamdaman kung saan hanggang sa 60% ng mga pasyente ay maaaring makaranas ng ilang mga antas ng paggamot pagtutol na prolongs at lumalala episodes.4 Para sa panagano disorder, at sa mas malawak na larangan ng kalusugang pangkaisipan, kinalabasan ng paggamot ay malamang na ma-pinabuting sa pamamagitan ng pagtuklas ng matatag, homogenous subtypes loob (at sa kabuuan) diagnostic kategorya, sa pamamagitan ng kung aling mga paggamot ay maaaring pagsasanib. Bilang pagkilala sa mga ito, ang mga pandaigdigang pagkukusa upang ilarawan ang mga functional na subtype ay nasa progreso na ngayon, gaya ng pamantayan ng pananaliksik ng domain. 5 Ito ay nai-post na ang biologic na marker ay mga kandidato ng prayoridad para sa subtyping mental disorders.6
Pagpapabuti ng Tugon sa mga Paggamot para sa Depression
Sa kabila ng isang malawak na hanay ng mga opsyon sa paggamot para sa mga pangunahing depression, humigit-kumulang isang third ng mga pasyente na may MDD makamit ang pagpapatawad kahit na pagtanggap ng pinakamainam na antidepressant paggamot ayon sa mga alituntunin ng pinagkasunduan at paggamit ng pag-aalaga na batay sa pagsukat, at ang mga rate ng paggamot na tugon ay lumilitaw na mahulog sa bawat bagong paggamot .7 Higit pa rito, paggamot-lumalaban depression (TRD) ay nauugnay sa mas mataas na pagganap pagpapahina, dami ng namamatay, masakit at pabalik-balik o talamak episode sa katagalan term.8,9 Kaya, sa pagkuha ng mga pagpapabuti bilang tugon sa paggamot sa anumang klinikal na yugto ay kayang mas malawak na mga benepisyo para sa pangkalahatang kinalabasan sa depresyon. Sa kabila ng malaking pasanin na may kaugnayan sa TRD, ang pananaliksik sa lugar na ito ay kalat-kalat. Ang mga kahulugan ng TRD ay hindi standardized, sa kabila ng mga nakaraang pagtatangka: 4 ang ilang mga pamantayan ay nangangailangan lamang ng isang pagsubok sa paggamot na nabigo upang makamit ang isang 50% sintomas pagbabawas ng puntos (mula sa isang napatunayan na sukatan ng depression kalubhaan), habang ang iba ay nangangailangan ng hindi nakakamit ng buong pagpapatawad o nonresponse sa hindi bababa sa dalawang sapat na triet na antidepressants ng iba't ibang klase sa loob ng isang episode na isasaalang-alang TRD.4,10 Higit pa rito, ang pagtatanghal ng dula at hula ng paglaban sa paggamot ay pinabuting sa pamamagitan ng pagdaragdag ng mga pangunahing klinikal na tampok ng kalubhaan at kaarawan sa bilang ng mga nabigo paggamot.9,11 Gayunpaman, ang hindi pagkakapare-pareho sa kahulugan ay nagpapahiwatig ng pag-interpret ng panitikan sa pananaliksik sa TRD ng mas kumplikadong gawain.
Upang mapabuti ang pagtugon sa paggamot, malinaw na nakatutulong na matukoy ang mga predictive na mga kadahilanan sa panganib na hindi tumutugon. Ang ilang mga pangkalahatang predictors ng TRD ay nailalarawan, kabilang ang isang kakulangan ng ganap na pagpapataw pagkatapos ng mga nakaraang episode, komorbid pagkabalisa, paghihikayat at maagang simula ng depression, pati na rin ang pagkatao (lalo na mababa ang extraversion, mababang gantimpala sa pag-asa at mataas na neuroticism) at mga genetic na kadahilanan.12 Ang mga natuklasan na ito ay pinatutunayan ng mga review na nagsasama ng katibayan nang hiwalay para sa pharmacologic13 at sikolohikal na 14 na paggamot para sa depression. Ang mga antidepressant at cognitive-behavioral therapies ay nagpapakita ng humigit-kumulang na maihahambing na kahusayan, 15 ngunit dahil sa kanilang magkakaibang mga mekanismo ng pagkilos ay maaaring inaasahan na magkaroon ng iba't ibang mga predictor ng tugon. Habang ang trauma ng maagang buhay ay matagal na nauugnay sa mas mahihirap na klinikal na kinalabasan at nabawasan ang mga tugon sa paggamot, ang mga pahiwatig ng maagang 16 ay nagpapahiwatig na ang mga taong may isang kasaysayan ng trauma ng pagkabata ay maaaring tumugon nang mas mahusay sa sikolohikal kaysa sa mga therapies ng pharmacologic.17 Sa kabila nito, ang kawalan ng katiyakan ay nananaig at maliit na personalization o Ang pagsasanib ng paggamot ay umabot sa clinical practice.18
Ang pagsusuri na ito ay nakatutok sa katibayan na sumusuporta sa utility ng mga biomarker bilang potensyal na kapaki-pakinabang na mga tool sa clinical upang mapahusay ang tugon sa paggamot para sa depression.
Mga Biomarker: Mga Sistema at Mga Pagmumulan
Ang mga Biomarker ay nagbibigay ng isang potensyal na target para makilala ang mga predictors ng tugon sa iba't ibang mga interventions.19 Ang katibayan sa petsa ay nagpapahiwatig na ang mga marker na sumasalamin sa aktibidad ng nagpapasiklab, neurotransmitter, neurotrophic, neuroendocrine at metabolic system ay maaaring makapaghula ng mga mental at pisikal na resulta ng kalusugan sa mga kasalukuyang nalulumbay na indibidwal , ngunit mayroong maraming hindi pagkakapare-pareho sa pagitan ng mga natuklasan. 20 Sa pagsusuri na ito, tumuon kami sa limang mga sistemang biologiko.
Upang makamit ang isang buong pag-unawa sa mga molecular pathway at ang kanilang kontribusyon sa mga psychiatric disorder, ngayon ay itinuturing na mahalaga ang pagtatasa ng maramihang biologic �level�, sa kung ano ang popular na tinutukoy bilang isang �omics� na diskarte.21 Ang Figure 1 ay nagbibigay ng paglalarawan ng iba't ibang biologic na antas kung saan maaaring masuri ang bawat isa sa limang sistema, at ang mga potensyal na mapagkukunan ng mga marker kung saan maaaring isagawa ang mga pagtatasa na ito. Gayunpaman, tandaan na habang maaaring suriin ang bawat sistema sa bawat antas ng omics, malinaw na nag-iiba-iba ang pinakamainam na pinagmumulan ng pagsukat sa bawat antas. Halimbawa, ang neuroimaging ay nagbibigay ng isang plataporma para sa hindi direktang pagtatasa ng istraktura o paggana ng utak, habang ang mga pagsusuri sa protina sa dugo ay direktang tinatasa ang mga marker. Ang Transcriptomics22 at metabolomics23 ay lalong popular, na nag-aalok ng pagtatasa ng potensyal na malaking bilang ng mga marker, at sinusubukan na ngayon ng Human Microbiome Project na tukuyin ang lahat ng microorganism at ang kanilang genetic na komposisyon sa loob ng mga tao.24 Pinahuhusay ng mga bagong teknolohiya ang ating kakayahang sukatin ang mga ito, kabilang ang sa pamamagitan ng mga karagdagang mapagkukunan. ; halimbawa, ang mga hormone tulad ng cortisol ay maaari na ngayong masuri sa buhok o mga kuko (nagbibigay ng talamak na indikasyon) o pawis (nagbibigay ng tuluy-tuloy na pagsukat),25 gayundin sa dugo, cerebrospinal fluid, ihi at laway.
Dahil sa bilang ng mga putative na pinagmumulan, antas at sistemang kasangkot sa depresyon, hindi nakakagulat na ang sukat ng mga biomarker na may potensyal na pagsasalin ay malawak. Lalo na, kapag ang mga pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga marker ay isinasaalang-alang, marahil ay hindi malamang na ang pagsusuri sa mga solong biomarker sa paghihiwalay ay magbubunga ng mga natuklasan na mabunga para sa pagpapabuti ng klinikal na kasanayan. Iminungkahi ng Schmidt et al26 ang paggamit ng mga panel ng biomarker at, pagkatapos, binalangkas ng Brand et al27 ang isang draft panel batay sa naunang klinikal at preclinical na ebidensya para sa MDD, na kinikilala ang 16 �strong� biomarker na mga target, na ang bawat isa ay bihirang isang solong marker. Binubuo ang mga ito ng pinababang dami ng gray matter (sa mga rehiyon ng hippocampal, prefrontal cortex at basal ganglia), mga pagbabago sa circadian cycle, hypercortisolism at iba pang mga representasyon ng hyperactivation ng hypothalamic Pituitary adrenal (HPA), thyroid dysfunction, nabawasan ang dopamine, noradrenaline o 5-hydroxyindoleacetic acid , tumaas na glutamate, tumaas na superoxide dismutase at lipid peroxidation, attenuated cyclic adenosine 3?,5?-monophosphate at mitogen-activated protein kinase pathway activity, tumaas na proinflammatory cytokines, mga pagbabago sa tryptophan, kynurenine, insulin at mga partikular na genetic polymorphism. Ang mga marker na ito ay hindi napagkasunduan ng consensus at maaaring masukat sa iba't ibang paraan; malinaw na dapat tugunan ng nakatutok at sistematikong gawain ang napakalaking gawaing ito upang mapatunayan ang kanilang mga klinikal na benepisyo.
Mga Layunin ng Pagsusuri na ito
Bilang isang sinadya na malawak na repasuhin, ang artikulong ito ay naglalayong tukuyin ang pangkalahatang pangangailangan para sa pananaliksik ng biomarker sa depression at ang lawak na kung saan ang mga biomarker ay may tunay na potensyal na translational para sa pagpapahusay ng tugon sa paggamot. Magsisimula tayo sa pagtalakay sa pinakamahalaga at kapana-panabik na mga natuklasan sa larangan na ito at idirekta ang mambabasa sa mas tiyak na mga pagsusuri na may kaugnayan sa mga may-katuturang mga marker at paghahambing. Binabalangkas namin ang mga kasalukuyang hamon na nahaharap sa katibayan, kasama ang mga pangangailangan para mabawasan ang pasanin ng depresyon. Sa wakas, tinitingnan namin ang mga mahalagang landas ng pananaliksik para matugunan ang mga kasalukuyang hamon at ang kanilang mga implikasyon para sa klinikal na kasanayan.
Mga Kamakailang Insight
Ang paghahanap para sa mga kapaki-pakinabang na clinical biomarkers para sa mga taong may depresyon ay nakagawa ng malawak na pagsisiyasat sa huling kalahating siglo. Ang pinakakaraniwang ginagamit na paggagamot ay inilalarawan mula sa monoamine theory of depression; Pagkatapos nito, ang mga hypotheses ng neuroendocrine ay nakakuha ng maraming pansin. Sa mas nakalipas na mga taon, napalilibutan ng pinakamaraming pananaliksik na pananaliksik ang nagpapaalab na hypothesis ng depression. Gayunpaman, ang isang malaking bilang ng mga may-katuturang mga artikulo sa pagrepaso ay nakatuon sa lahat ng limang mga sistema; tingnan ang Table 1 at ibaba para sa isang koleksyon ng mga kamakailang pananaw sa mga sistema ng biomarker. Habang nasusukat sa maraming antas, ang mga protina na nanggagaling sa dugo ay napag-usapan nang mas malawak at nagbibigay ng pinagmumulan ng biomarker na maginhawa, epektibong gastos at maaaring mas malapit sa potensyal na translational kaysa sa iba pang mga mapagkukunan; sa gayon, mas maraming detalye ang ibinibigay sa mga biomarker na nagpapalipat-lipat sa dugo.
Sa isang kamakailang sistematikong pagsusuri, sinuri ni Jani et al20 ang mga peripheral na biomarker na nakabatay sa dugo para sa depresyon na may kaugnayan sa mga resulta ng paggamot. Sa 14 na pag-aaral lamang na kasama (hinanap hanggang unang bahagi ng 2013), 36 na biomarker ang pinag-aralan kung saan 12 ang mga makabuluhang prediktor ng mga indeks ng pagtugon sa kaisipan o pisikal sa hindi bababa sa isang pagsisiyasat. Ang mga natukoy na potensyal na kumakatawan sa mga kadahilanan ng panganib para sa hindi pagtugon ay kasama ang mga nagpapaalab na protina: mababang interleukin (IL) -12p70, ratio ng lymphocyte sa bilang ng monocyte; neuroendocrine marker (dexamethasone nonsuppression ng cortisol, mataas na sirkulasyon ng cortisol, nabawasan ang thyroid-stimulating hormone); neurotransmitter marker (mababang serotonin at noradrenaline); metabolic (mababang high-density lipoprotein cholesterol) at neurotrophic factor (nabawasan ang S100 calcium-binding protein B). Higit pa rito, ang iba pang mga pagsusuri ay nag-ulat sa mga asosasyon sa pagitan ng mga karagdagang biomarker at mga resulta ng paggamot.19,28 Ang isang maikling paglalarawan ng mga putative marker sa bawat sistema ay nakabalangkas sa kasunod na mga seksyon at sa Talahanayan 30.
Nagpapasiklab na mga Natuklasan sa Depresyon
Dahil ang seminal paper ni Smith na binabalangkas ang macrophage hypothesis,31 ang itinatag na literatura na ito ay nakahanap ng mas mataas na antas ng iba't ibang proinflammatory marker sa mga depressed na pasyente, na malawakang nasuri.32 Labindalawang nagpapaalab na protina ang nasuri sa meta-analyses na naghahambing ng mga nalulumbay at malusog. kontrolin ang mga populasyon.37�38
Ang IL-6 (P<0.001 sa lahat ng meta-analyses; 31 na pag-aaral ang kasama) at CRP (P<0.001; 20 na pag-aaral) ay madalas na lumilitaw at mapagkakatiwalaang nakataas sa depression.40 Natukoy ang mataas na tumor necrosis factor alpha (TNF?) sa mga unang pag-aaral (P<0.001),38 ngunit ang malaking heterogeneity ay nagdulot nito ng hindi tiyak kapag isinasaalang-alang ang mas kamakailang mga pagsisiyasat (31 na pag-aaral).40 IL-1? ay higit na hindi tiyak na nauugnay sa depresyon, na may mga meta-analyses na nagmumungkahi ng mas mataas na antas ng depresyon (P=0.03), 41 mataas na antas lamang sa mga pag-aaral sa Europa42 o walang mga pagkakaiba mula sa mga kontrol.40 Sa kabila nito, ang isang kamakailang artikulo ay nagmungkahi ng partikular na mga implikasyon ng pagsasalin para sa IL- 1?, 44 suportado ng isang lubhang makabuluhang epekto ng nakataas na IL-1? ribonucleic acid na hinuhulaan ang isang mahinang tugon sa mga antidepressant; 45 iba pang natuklasan sa itaas ay tumutukoy sa nagpapalipat-lipat na mga cytokine na nagmula sa dugo. Ang chemokine monocyte chemoattractant protein-1 ay nagpakita ng mga elevation sa depressed na kalahok sa isang meta-analysis.39 Interleukins IL-2, IL-4, IL-8, IL-10 at interferon gamma ay hindi gaanong naiiba sa pagitan ng mga depressed na pasyente at mga kontrol sa isang antas ng meta-analytic, ngunit gayunpaman ay nagpakita ng potensyal sa mga tuntunin ng pagbabago sa paggamot: Ang IL-8 ay naiulat na nakataas sa mga may malubhang depresyon sa prospectively at cross-sectionally, 46 iba't ibang mga pattern ng pagbabago sa IL-10 at interferon gamma sa panahon ng paggamot naganap sa pagitan ng mga maagang tumugon laban sa mga hindi tumutugon, 47 habang ang IL-4 at IL-2 ay bumaba alinsunod sa pagpapatawad ng sintomas.48 Sa meta-analyses, ang mga maliliit na pagbaba sa tabi ng paggamot ay ipinakita para sa IL-6, IL-1?, IL- 10 at CRP.43,49,50 Bukod pa rito, TNF? ay maaaring bumaba lamang sa paggamot sa mga tumutugon, at ang isang pinagsama-samang marker index ay maaaring magpahiwatig ng pagtaas ng pamamaga sa mga pasyente na pagkatapos ay hindi tumugon sa paggamot.43 Gayunpaman, kapansin-pansin na halos lahat ng pananaliksik na sumusuri sa mga nagpapaalab na protina at tugon sa paggamot ay gumagamit ng mga pagsubok sa paggamot sa pharmacologic . Kaya, hindi bababa sa ilang nagpapasiklab na pagbabago sa panahon ng paggamot ay malamang na maiugnay sa mga antidepressant. Ang tumpak na nagpapaalab na epekto ng iba't ibang antidepressant ay hindi pa naitatag, ngunit ang ebidensya na gumagamit ng mga antas ng CRP ay nagmumungkahi na ang mga indibidwal ay tumugon nang iba sa mga partikular na paggamot batay sa baseline na pamamaga: Iniulat ng Harley et al51 ang mataas na pretreatment na CRP na hinuhulaan ang isang mahinang tugon sa psychological therapy (cognitive�behavioral o interpersonal psychotherapy), ngunit isang magandang tugon sa nortriptyline o fluoxetine; Ang Uher et al52 ay kinopya ang paghahanap na ito para sa nortriptyline at kinilala ang kabaligtaran na epekto para sa escitalopram. Sa kaibahan, natagpuan ni Chang et al53 ang mas mataas na CRP sa mga maagang tumutugon sa fluoxetine o venlafaxine kaysa sa mga hindi tumutugon. Higit pa rito, ang mga pasyente na may TRD at mataas na CRP ay mas mahusay na tumugon sa TNF? antagonist infliximab kaysa sa mga may antas sa normal na hanay.54
Sama-sama, ang katibayan ay nagpapahiwatig na kahit na ang pagkontrol sa mga kadahilanan tulad ng index ng masa ng katawan (BMI) at edad, ang mga tugon na nagpapahiwatig ay lumilitaw na mas mababa sa isang-ikatlo ng mga pasyente na may depresyon. 55,56 Ang nagpapaalab na sistema, gayunpaman, ay lubhang kumplikado, at mayroong maraming biomarker na kumakatawan sa iba't ibang aspeto ng sistemang ito. Kamakailan lamang, ang mga karagdagang nobelang cytokines at chemokines ay nagbunga ng katibayan ng mga abnormalidad sa depression. Ang mga ito ay kinabibilangan ng: macrophage inhibitory protein 1a, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, eotaxin, granulocyte macrophage colony-stimulating factor, 57 IL-5,58 IL-16,59 IL-17,60 monocyte chemoattractant protein -4,61 thymus at activation-regulated chemokine, 62 eotaxin-3, TNFb, 63 interferon gamma-sapilitan protina 10,64 suwero amyloid A, 65 natutunaw intracellular pagdirikit molecule66 at natutunaw vascular cell adhesion Molekyul 1.67
Paglago ng Factor ng Paglago sa Depresyon
Sa liwanag ng potensyal na kahalagahan ng mga di-neurotrophic na paglaki ng mga kadahilanan (tulad ng mga may kaugnayan sa angiogenesis), sumangguni kami sa neurogenic biomarkers sa ilalim ng mas malawak na kahulugan ng mga kadahilanan ng paglago.
Ang brain-derived neurotrophic factor (BDNF) ay ang pinakamadalas na pinag-aaralan sa mga ito. Ang maramihang mga meta-analyses ay nagpapakita ng mga attenuation ng BDNF protein sa serum, na lumilitaw na tumataas kasabay ng antidepressant na paggamot.68�71 Ang pinakahuling mga pagsusuring ito ay nagmumungkahi na ang mga aberasyong ito ng BDNF ay mas malinaw sa mga pasyenteng may pinakamalubhang depresyon, ngunit ang mga antidepressant ay lumilitaw na pataasin ang mga antas ng protina na ito kahit na walang clinical remission.70 ang proBDNF ay hindi gaanong napag-aralan kaysa sa mature na anyo ng BDNF, ngunit ang dalawa ay lumilitaw na magkaiba sa pagganap (sa mga tuntunin ng kanilang mga epekto sa tyrosine receptor kinase B receptors) at kamakailan. Iminumungkahi ng ebidensya na habang ang mature na BDNF ay maaaring mabawasan sa depression, ang proBDNF ay maaaring maging labis.72 Ang nerve growth factor na nasuri sa peripheral ay naiulat din na mas mababa sa depression kaysa sa mga kontrol sa isang meta-analysis, ngunit maaaring hindi mabago ng antidepressant na paggamot sa kabila ng pagiging karamihan sa mga pasyenteng may mas matinding depresyon.73 Ang mga katulad na natuklasan ay naiulat sa isang meta-analysis para sa glial cellline-derived neurotrophic factor.74
Ang vascular endothelial growth factor (VEGF) ay may papel sa pagtataguyod ng angiogenesis at neurogenesis kasama ng iba pang mga miyembro ng pamilyang VEGF (hal., VEGF-C, VEGF-D) at may pangako para sa depression.75 Sa kabila ng hindi pantay na ebidensya, dalawang meta-analysis ang may kamakailan ay nagpahiwatig ng mga pagtaas ng VEGF sa dugo ng mga pasyenteng nalulumbay kumpara sa mga kontrol (sa kabuuan ng 16 na pag-aaral; P<0.001).76,77 Gayunpaman, ang mababang VEGF ay natukoy sa TRD78 at ang mas mataas na antas ay hinulaang hindi tumugon sa antidepressant na paggamot.79 Hindi ito naiintindihan. kung bakit matataas ang mga antas ng protina ng VEGF, ngunit maaaring bahagyang maiugnay ito sa aktibidad na nagpapasiklab at/o pagtaas ng pagkamatagusin ng blood�brain barrier sa mga depress na estado na nagiging sanhi ng pagbawas ng expression sa cerebrospinal fluid.80 Ang kaugnayan sa pagitan ng VEGF at tugon sa paggamot ay hindi malinaw ; ang isang kamakailang pag-aaral ay walang nakitang kaugnayan sa pagitan ng alinman sa serum na VEGF o BDNF na may tugon o kalubhaan ng depresyon, sa kabila ng pagbaba kasabay ng paggamot sa antidepressant.81 Ang insulin-like growth factor-1 ay isang karagdagang salik na may mga neurogenic function na maaaring tumaas sa depresyon, na nagpapakita ng kawalan ng timbang sa neurotrophic na mga proseso.82,83 Basic fibroblast growth factor (o FGF-2) ay isang miyembro ng fibroblast growth factor family at lumilitaw na mas mataas sa mga depressed kaysa sa mga control group.84 Gayunpaman, ang mga ulat ay hindi pare-pareho; natuklasan ng isa na ang protina na ito ay mas mababa sa MDD kaysa sa malusog na mga kontrol, ngunit mas nabawasan kasama ng antidepressant na paggamot.85
Ang karagdagang mga kadahilanan ng pag-unlad na hindi sapat na ginalugad sa depression ay kinabibilangan ng tyrosine kinase 2 at natutunaw na fms-tulad ng tyrosine kinase-1 (tinatawag din na sVEGFR-1) na kumilos sa synergy sa VEGF, at tyrosine kinase receptors (na magbigkis BDNF) sa depression.86 Ang kadahilanan ng paglago ng paglaki ay bahagi din ng pamilyang VEGF, ngunit hindi pa pinag-aralan sa sistematikong nalulumbay na mga halimbawa sa aming kaalaman.
Metabolic Biomarker Findings sa Depression
Ang mga pangunahing biomarker na nauugnay sa metabolic disease ay ang leptin, adiponectin, ghrelin, triglyceride, high-density lipoprotein (HDL), glucose, insulin at albumin. 87 Ang mga asosasyon sa pagitan ng marami sa mga ito at depression ay nasuri: leptin88 at ghrelin89 lalabas sa depression kaysa sa mga kontrol sa paligid at maaaring tumaas sa tabi ng antidepressant na paggamot o pagpapatawad. Maaaring mapataas ang insulin resistance sa depression, kahit na sa pamamagitan ng maliliit na halaga. Ang mga profile ng 90 Lipid, kabilang ang HDL-kolesterol, ay lumilitaw na binago sa maraming mga pasyente na may depresyon, kasama ang mga walang komorbidong pisikal na karamdaman, bagaman ang relasyon na ito ay kumplikado at nangangailangan ng karagdagang elucidation.91 Bukod pa rito, Ang hyperglycemia92 at hypoalbuminemia93 sa depression ay naiulat sa mga review.
Ang mga pagsisiyasat sa pangkalahatang metabolic state ay nagiging mas madalas gamit ang mga panel ng metabolomics ng maliliit na molekula na may pag-asa na makahanap ng isang matatag na biochemical na lagda para sa mga psychiatric disorder. Sa isang kamakailang pag-aaral gamit ang artificial intelligence modeling, isang set ng metabolites na naglalarawan ng tumaas na glucose�lipid signaling ay lubos na predictive ng isang MDD diagnosis,94 na sumusuporta sa mga nakaraang pag-aaral.95
Neurotransmitter Findings in Depression
Habang ang atensyon na binayaran sa monoamine sa depression ay nagbunga ng medyo matagumpay na mga paggamot, walang matatag na neurotransmitter marker ang natukoy upang ma-optimize ang paggamot batay sa pagpili ng mga monoamine na target ng mga antidepressant. Kamakailang mga punto ng trabaho patungo sa serotonin (5-hydroxytryptamine) 1A receptor bilang potensyal na mahalaga para sa parehong diagnosis at pagbabala ng depression, nakabinbing bagong genetic at imaging techniques.96 May mga bagong potensyal na paggamot na nagta-target sa 5-hydroxytryptamine; halimbawa, gamit ang isang mabagal na paglabas na pangangasiwa ng 5-hydroxytryptophan.97 Ang tumaas na paghahatid ng dopamine ay nakikipag-ugnayan sa iba pang mga neurotransmitter upang mapabuti ang mga resulta ng pag-iisip tulad ng paggawa ng desisyon at pagganyak.98 Sa katulad na paraan, ang mga neurotransmitter na glutamate, noradrenaline, histamine at serotonin ay maaaring makipag-ugnayan at mag-activate. bilang bahagi ng tugon sa stress na nauugnay sa depresyon; maaari nitong bawasan ang produksyon ng 5-hydroxytryptamine sa pamamagitan ng �pagbaha�. Ang isang kamakailang pagsusuri ay nagtatakda ng teoryang ito at nagmumungkahi na sa TRD, ito ay maaaring baligtarin (at 5-HT na maibalik) sa pamamagitan ng multimodal na paggamot na nagta-target sa maraming neurotransmitters.99 Kapansin-pansin, ang pagtaas ng serotonin ay hindi palaging nangyayari kasabay ng mga therapeutic antidepressant na benepisyo.100 Sa kabila nito , ang mga neurotransmitter metabolites tulad ng 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol, ng noradrenaline, o homovanillic acid, ng dopamine, ay madalas na natagpuang tumataas kasabay ng pagbawas sa depression na may antidepressant treatment101,102 o ang mababang antas ng mga metabolite na ito ay hinuhulaan ang isang mas mahusay na tugon sa paggamot sa SSRI.102,103
Neuroendocrine Findings in Depression
Ang Cortisol ay ang pinaka-karaniwang HPA axis biomarker na pinag-aralan sa depression. Maraming mga review ang nakatutok sa iba't ibang mga pagtasa ng aktibidad ng HPA; sa pangkalahatan, ang mga ito ay nagpapahiwatig na ang depression ay nauugnay sa hypercortisolemia at ang tugon ng paggising ng cortisol ay madalas na attenuated.104,105 Ito ay suportado ng isang kamakailang pagsusuri ng mga talamak na antas ng cortisol na sinusukat sa buhok, na sumusuporta sa teorya ng cortisol hyperactivity sa depression ngunit hypoactivity sa iba pang mga sakit tulad bilang panic disorder.106 Higit pa rito, lalo na, ang mataas na antas ng cortisol ay maaaring hulaan ang isang mas mahinang tugon sa psychological107 at antidepressant108 na paggamot. Sa kasaysayan, ang pinaka-promising na marker ng neuroendocrine ng inaasahang paggamot sa pagtugon ay ang dexamethasone suppression test, kung saan ang nonsuppression ng cortisol pagsunod sa dexamethasone administration ay nauugnay sa isang mas mababang posibilidad ng kasunod na pagpapatawad. Gayunpaman, ang hindi pangkaraniwang bagay na ito ay hindi itinuturing na sapat na mahusay para sa clinical application. Mga kaugnay na marker ang corticotrophin-releasing hormone at adrenocorticotropin hormone pati na rin ang vasopressin ay hindi pantay-pantay na natagpuan na labis na nadagdag sa depression at dehydroepiandrosterone ay natagpuan na attenuated; ang ratio ng cortisol na dehydroepiandrosterone ay maaaring nakataas bilang relatibong matatag marker sa TRD, Patuloy ang pagkatapos remission.109 neuroendocrine hormone dysfunctions may haba na kaugnay sa depresyon, at hypothyroidism ay maaari ring i-play ang isang pananahilan papel sa nalulumbay mood.110 Higit pa rito, teroydeo kasagutan Maaari normalize na may matagumpay na paggamot para sa depression.111
Sa loob ng nasa itaas, mahalagang isaalang-alang din ang mga pathway ng pagbibigay ng senyas sa mga system, tulad ng glycogen synthase kinase-3, mitogen-activated protein kinase at cyclic adenosine 3?, 5? -Monophosphate, na kasangkot sa synaptic plasticity112 at binago ng antidepressants.113 Dagdag pa mga potensyal na kandidato ng biomarker na sumasaklaw sa mga biologic system partikular na sinusukat gamit ang neuroimaging o genetics. Bilang tugon sa kawalan ng matatag at makabuluhang pagkakaiba-iba ng genomic sa pagitan ng mga nalulumbay at walang naramdaman na populasyon, 114 na nobelang pamamaraang genetiko tulad ng mga marka ng polygenic115 o haba ng telomere116,117 ay maaaring patunayan na mas kapaki-pakinabang. Ang mga karagdagang biomarker na nakakakuha ng katanyagan ay sinusuri ang mga circadian cycle o mga kronobiologic biomarker na gumagamit ng iba't ibang mga mapagkukunan. Ang Actigraphy ay maaaring magbigay ng isang layunin na pagtatasa ng aktibidad ng pagtulog at paggising at pamamahinga sa pamamagitan ng isang accelerometer, at ang mga aparato ng actigraphic ay maaaring lalong magsukat ng mga karagdagang kadahilanan tulad ng light expose. Maaari itong maging mas kapaki-pakinabang para sa pagtuklas kaysa sa karaniwang ginagamit na mga ulat ng paksa ng mga pasyente at maaaring magbigay ng mga nobelang tagahula ng tugon sa paggamot.118 Ang tanong kung aling mga biomarker ang pinakapangako para sa paggamit ng pagsasalin ay isang mapaghamong, na pinalawak sa ibaba.
Mga Kasalukuyang Hamon
Para sa bawat isa sa limang mga sistemang neurobiological na nasuri, ang katibayan ay sumusunod sa isang katulad na salaysay: maraming mga biomarker na umiiral na nauugnay sa ilang respeto na may depresyon. Ang mga marker na ito ay kadalasang magkakaugnay sa isang mahirap unawain, mahirap-sa-modelo na paraan. Ang katibayan ay hindi pantay-pantay, at malamang na ang ilan ay epiphenomena ng iba pang mga kadahilanan at ang ilan ay mahalaga sa isang subset lamang ng mga pasyente. Ang mga biomarker ay malamang na maging kapaki-pakinabang sa pamamagitan ng iba't ibang mga ruta (hal., Ang mga hulaan ang kasunod na tugon sa paggamot, ang mga nagpapahiwatig ng mga tiyak na paggamot na mas malamang na maging epektibo o mga nagbabago sa mga interbensyon anuman ang mga klinikal na pagpapabuti). Ang mga pamamaraan ng nobela ay kinakailangan upang mapakinabangan ang pagkakapare-pareho at clinical applicability ng biologic assessments sa psychiatric populations.
Pagkakaiba-iba ng Biomarker
Ang pagkakaiba-iba ng mga biomarker sa paglipas ng panahon at sa mga sitwasyon ay higit na tumutukoy sa ilang mga uri (eg, proteomics) kaysa sa iba (genomics). Ang standardized norms para sa marami ay hindi umiiral o hindi pa malawak na tinanggap. Sa katunayan, ang impluwensya ng mga kadahilanang pangkapaligiran sa mga marker ay kadalasang nakadepende sa genetic composition at iba pang mga pagkakaiba sa physiologic sa pagitan ng mga tao na hindi lahat ay mabibilang. Ginagawa nito ang pagtatasa ng aktibidad ng biomarker, at pagkilala ng mga abnormalidad sa biologiko, mahirap mabibigyang kahulugan. Dahil sa bilang ng mga potensyal na biomarker, marami ang hindi pa nasusukat na malawak o sa isang kumpletong panel kasama ang iba pang may-katuturang mga marker.
Maraming mga kadahilanan ang naitala upang baguhin ang mga antas ng protina sa mga sistema ng biologic sa mga pasyente na may mga maramdamin na karamdaman. Kasama ng mga kadahilanan na may kinalaman sa pananaliksik tulad ng tagal at kondisyon ng imbakan (na maaaring maging sanhi ng pagkasira ng ilang mga compound), kabilang dito ang oras ng araw na sinusukat, etniko, ehersisyo, 119 na diyeta (hal., Microbiome activity, lalo na kung ang karamihan sa mga pag-aaral ng biomarker ng dugo hindi nangangailangan ng sample ng pag-aayuno), 120 na paninigarilyo at paggamit ng substansiya, 121 pati na rin ang mga kadahilanang pangkalusugan (tulad ng komorbid na nagpapasiklab, cardiovascular o iba pang mga pisikal na sakit). Halimbawa, bagaman ang heightened inflammation ay sinusunod sa nalulumbay ngunit sa ibang mga malulusog na indibidwal kumpara sa mga hindi napapagod na mga grupo, ang mga nalulumbay na indibidwal na mayroon ding komorbidong kondisyon na may kaugnayan sa immune ay kadalasang may mas mataas na antas ng cytokines kaysa sa mga walang depresyon o karamdaman.122 Ang ilang mga kilalang kadahilanan Ang posibleng paglahok sa ugnayan sa pagitan ng mga biomarker, depresyon at tugon sa paggamot ay nakabalangkas sa ibaba.
Stress. Ang parehong endocrine at immune responses ay may mga kilalang papel sa pagtugon sa stress (physiologic o psychological), at ang pansamantalang stress sa panahon ng koleksyon ng biologic specimen ay bihirang sinusukat sa mga pag-aaral sa pananaliksik sa kabila ng pagkakaiba-iba ng kadahilanan na ito sa pagitan ng mga indibidwal na maaaring maging accentuated sa kasalukuyang depressive symptoms. Ang parehong talamak at talamak na sikolohikal na mga stressors ay kumikilos bilang isang immune challenge, na nagpapahiwatig ng mga nagpapaalab na tugon sa maikli at mas matagal na termino. 123,124 Ang paghuhukay na ito ay umaabot sa karanasan ng stress ng maagang buhay, na nauugnay sa mga adult inflammatory elevation na independiyente ng stress na nakaranas isang adulto. 125,126 Sa panahon ng karanasan sa traumatikong pagkabata, ang heightened inflammation ay naiulat lamang sa mga bata na kasalukuyang nalulumbay. 127 Sa kabaligtaran, ang mga taong may depresyon at isang kasaysayan ng trauma sa pagkabata ay maaaring may blunted cortisol tugon sa stress, kumpara sa mga may depresyon at walang trauma sa simula ng buhay. 128 Ang stress-induced HPA axis alterations ay lilitaw na may kaugnayan sa nagbibigay-malay na pag-andar, 129 pati na rin ang depression subtype o pagkakaiba-iba sa HPA na may kaugnayan genes. 130 Stress ay mayroon ding mga short- at pang-matagalang impairing effect sa neurogenesis131 at iba pang neural mekanismo. 132 Hindi malinaw kung gaano ang epekto ng trauma sa pagkabata na nakakaapekto sa mga markang biolohiko sa depresyon ed adulto, ngunit posible na ang stress ng maaga-buhay ay naghihikayat sa ilang mga indibidwal na magtiis ng mga reaksyon ng stress sa adulthood na pinalaki ng psychologically at / o biologically.
Pag-uugali ng kognitibo. Madalas na nangyayari ang mga di-kasakdalang dysfunctions sa mga taong may mga maramdamin na karamdaman, kahit na sa walang kapantay na MDD.133 Ang mga kakulangan sa kognitibo ay lumilitaw na pinagsama sa tabi ng paglaban sa paggamot. 134 Neurobiologically, ang HPA axis129 at neurotrophic system135 ay malamang na maglalaro ng mahalagang papel sa relasyon na ito. Ang mga Neurotransmitters noradrenaline at dopamine ay malamang na mahalaga para sa mga proseso ng pag-iisip tulad ng pag-aaral at memorya. Ang 136 Tumataas na mga sagot sa pamamaga ay nauugnay sa nagbibigay-malay na pagtanggi, at malamang na makakaapekto sa nagbibigay-malay na paggana sa mga depressive episodes, 137 at sa pagpapatawad, sa pamamagitan ng iba't ibang mga mekanismo.138 Sa katunayan, Ipinangako ni Krogh et al139 na ang CRP ay mas malapit na nauugnay sa nagbibigay-malay na pagganap kaysa sa mga pangunahing sintomas ng depression.
Edad, kasarian at BMI. Ang kawalan o presensya, at direksyon ng mga pagkakaiba sa biologic sa pagitan ng mga kalalakihan at kababaihan ay partikular na nagbabago sa katibayan hanggang ngayon. Ang pagkakaiba ng hormone ng Neuroendocrine sa pagitan ng mga kalalakihan at kababaihan ay nakikipag-ugnayan sa kawalan ng depresyon. 140 Isang pagsusuri ng mga pag-aaral ng pamamaga ay nag-ulat na ang pagkontrol para sa edad at kasarian ay hindi nakakaapekto sa mga pagkakaiba sa pagkontrol ng pasyente sa mga nagpapaalab na mga cytokine (bagaman ang pagkakaugnay sa pagitan ng IL-6 at depression ay nabawasan habang nadagdagan ang edad, na kung saan ay pare-pareho sa teoryang na pamamaga sa pangkalahatan ay nagpapataas sa edad). Ang mga pagkakaiba sa 41,141 VEGF sa pagitan ng mga pasyente at mga kontrol ay mas malaki sa mga pag-aaral na tinatasa ang mas batang mga halimbawa, habang ang gender, BMI at mga klinikal na mga kadahilanan ay hindi nakakaapekto sa mga paghahambing na ito sa meta-analytic level.77 Gayunpaman, ang kakulangan ng pagsasaayos para sa BMI sa mga nakaraang eksaminasyon ng pamamaga at depresyon ay lumilitaw na malito ang mga napakahalagang pagkakaiba na iniulat sa pagitan ng mga grupong ito. Ang 41 Pinagbuting adipose tissue ay tiyak na nagpakita upang pasiglahin ang produksyon ng cytokine pati na rin na malapit na nakaugnay sa mga metabolic marker.142 Dahil ang mga gamot na psychotropic ay maaaring iugnay na may timbang na timbang at mas mataas na BMI, at ang mga ito ay nauugnay sa paglaban sa paggamot sa depression, ito ay isang mahalagang lugar upang suriin.
Medication. Maraming mga pag-aaral ng biomarker sa depression (parehong cross-sectional at longitudinal) ang nakolekta ng mga baseline specimen sa mga kalahok na hindi nakagamot upang mabawasan ang heterogeneity. Gayunpaman, marami sa mga pagtatasa na ito ay kinukuha pagkatapos ng panahon ng paghuhugas mula sa gamot, na nag-iiwan ng potensyal na makabuluhang nakakalito na kadahilanan ng mga natitirang pagbabago sa pisyolohiya, na pinalala ng malawak na hanay ng mga paggamot na magagamit na maaaring magkaroon ng magkakaibang epekto sa pamamaga. Ang ilang mga pag-aaral ay nagbukod ng psychotropic, ngunit hindi ang iba pang paggamit ng gamot: sa partikular, ang oral contraceptive pill ay madalas na pinahihintulutan sa mga kalahok sa pananaliksik at hindi kinokontrol para sa mga pagsusuri, na kamakailan ay ipinahiwatig upang mapataas ang mga antas ng hormone at cytokine.143,144 Maraming mga pag-aaral ang nagpapahiwatig na ang antidepressant Ang mga gamot ay may mga epekto sa nagpapasiklab na tugon,34,43,49,145�147 HPA-axis,108 neurotransmitter,148 at neurotrophic149 na aktibidad. Gayunpaman, ang maraming potensyal na paggamot para sa depression ay may natatangi at kumplikadong mga katangian ng pharmacologic, na nagmumungkahi na maaaring may mga discrete biologic na epekto ng iba't ibang opsyon sa paggamot, na sinusuportahan ng kasalukuyang data. May teorya na bilang karagdagan sa mga epekto ng monoamine, ang mga partikular na gamot na naka-target sa serotonin (ibig sabihin, mga SSRI) ay malamang na mag-target ng mga pagbabago sa Th2 sa pamamaga, at ang mga noradrenergic antidepressant (hal., mga SNRI) ay nakakaapekto sa isang Th1 shift.150 Hindi pa posible na tukuyin ang mga epekto ng indibidwal o kumbinasyon ng mga gamot sa mga biomarker. Ang mga ito ay malamang na pinamagitan ng iba pang mga kadahilanan kabilang ang tagal ng paggamot (ilang mga pagsubok ang nagtatasa ng pangmatagalang paggamit ng gamot), sample heterogeneity at hindi stratifying kalahok sa pamamagitan ng tugon sa paggamot.
Heterogeneity
Methodological. Tulad ng nangunguna sa itaas, ang mga pagkakaiba (sa pagitan at sa loob ng mga pag-aaral) sa mga tuntunin ng paggamot (at mga kumbinasyon) na kinukuha ng mga kalahok at nakuha dati ay nakatali upang ipakilala ang heterogeneity sa mga natuklasan sa pananaliksik, lalo na sa pananaliksik sa biomarker. Bilang karagdagan sa mga ito, maraming iba pang mga disenyo at mga katangian ng sample ay nag-iiba sa mga pag-aaral, kaya pinalaki ang kahirapan sa pagbibigay-kahulugan at pagbibigay-diin sa mga natuklasan. Kabilang dito ang mga parameter ng pagsukat ng biomarker (eg, assay kit) at mga paraan ng pagkolekta, pag-iimbak, pagproseso at pagtatasa ng mga marker sa depression. Sinusuri ni Hiles et al141 ang ilang mga pinagkukunan ng hindi pagkakapare-pareho sa panitikan sa pamamaga at nalaman na ang katumpakan ng diagnosis ng depression, ang BMI at mga sakit na komorbid ay pinaka-importante para sa pagtatasa sa pagtatasa ng peripheral na pamamantal sa pagitan ng mga nalulumbay at walang payat na grupo.
Klinikal. Ang malawak na heterogeneity ng mga nalulumbay populasyon ay mahusay na dokumentado151 at isang kritikal na kontribyutor sa paghahambing ng mga natuklasan sa loob ng panitikan sa pananaliksik. Ito ay malamang na kahit na sa loob ng diagnoses, abnormal biologic profile ay nakakulong sa subset ng mga indibidwal na maaaring hindi matatag sa paglipas ng panahon. Ang mga magkakasundong subgroup ng mga taong nagdurusa sa depresyon ay maaaring makikilala sa pamamagitan ng isang kumbinasyon ng mga sikolohikal at biological na mga kadahilanan. Sa ibaba, binabalangkas namin ang potensyal para sa pagtuklas ng mga subgroup sa pagtugon sa mga hamon na ang pagkakaiba-iba ng biomarker at heterogeneity ay nagpapakita.
Mga Subtype sa loob ng Depression
Sa ngayon, walang homogenous na mga subgroup sa loob ng mga episode ng depression o mga karamdaman na mapagkakatiwalaan na nakikilala sa pagitan ng mga pasyente batay sa mga presentasyon ng sintomas o pagtugon sa paggamot.152 Ang pagkakaroon ng isang subgroup kung saan ang mga biologic aberration ay mas malinaw ay makakatulong upang ipaliwanag ang heterogeneity sa pagitan ng mga nakaraang pag-aaral at maaaring mag-catalyze sa landas patungo sa stratified treatment. Ang Kunugi et al153 ay nagmungkahi ng isang set ng apat na potensyal na subtype batay sa papel ng iba't ibang neurobiological system na nagpapakita ng mga klinikal na nauugnay na subtype sa depression: ang mga may hypercortisolism na nagpapakita ng melancholic depression, o hypocortisolism na sumasalamin sa isang hindi tipikal na subtype, isang dopamine-related subset ng mga pasyente na maaaring kitang-kitang may anhedonia (at maaaring tumugon nang maayos sa, hal, aripiprazole) at isang nagpapasiklab na subtype na nailalarawan sa pamamagitan ng mataas na pamamaga. Tinukoy ng maraming artikulong tumutuon sa pamamaga ang kaso para sa pagkakaroon ng �namumula subtype� sa loob ng depresyon.55,56,154,155 Ang mga klinikal na ugnayan ng mataas na pamamaga ay hindi pa natukoy at kakaunting direktang pagtatangka ang ginawa upang matuklasan kung aling mga kalahok ang maaaring bubuo sa pangkat na ito. Iminungkahi na ang mga taong may atypical depression ay maaaring magkaroon ng mas mataas na antas ng pamamaga kaysa sa melancholic subtype, 156 na marahil ay hindi naaayon sa mga natuklasan tungkol sa HPA axis sa melancholic at atypical subtypes ng depression. Ang TRD37 o depresyon na may mga kilalang sintomas ng somatic157 ay ipinoposite din bilang isang potensyal na subtype na nagpapasiklab, ngunit ang neurovegetative (pagtulog, gana, pagkawala ng libido), mood (kabilang ang mababang mood, suicidality at irritability) at mga sintomas ng cognitive (kabilang ang affective bias at guilt)158 lahat. lumilitaw na nauugnay sa mga biolohikal na profile. Ang mga karagdagang potensyal na kandidato para sa isang nagpapasiklab na subtype ay kinabibilangan ng karanasan ng mga sintomas na tulad ng pag-uugali ng sakit159,160 o isang metabolic syndrome.158
Ang hilig sa (hypo) kahibangan ay maaaring makilala ang biologically sa pagitan ng mga pasyente na naghihirap mula sa depression. Ang katibayan ngayon ay nagpapahiwatig na ang mga sakit sa bipolar ay isang multifaceted na grupo ng mga disorder sa mood, na may mas nakikita na bipolar subsyndromal disorder kaysa sa dati nang nakilala. 161 Hindi tumpak at / o naantala ang pagtuklas ng bipolar disorder ay kamakailan lamang na nai-highlight bilang isang pangunahing problema sa klinikal na saykayatrya, na ang average na oras upang iwasto ang diagnosis na madalas na lumalagpas sa isang dekada162 at ang pagkaantala na ito ay nagiging sanhi ng mas higit na kalubhaan at gastos ng pangkalahatang sakit. 163 Sa karamihan ng mga pasyente na may bipolar disorder na nagpapakita ng una sa isa o higit pang mga depressive episodes at unipolar depression na ang pinaka madalas na misdiagnosis Ang mga kadahilanan na maaaring magkaibang pagkakaiba sa pagitan ng unipolar at bipolar depression ay may malaking implikasyon. Ang 164 Bipolar spectrum disorders ay malamang na hindi napansin sa ilang nakaraang MDD biomarker na mga pagsisiyasat, at ang smatterings ng ebidensya ay nagpapahiwatig ng pagkita ng pagkakaiba ng HPA axis activity109 o pamamaga165,166 sa pagitan ng bipolar at unipo depression. Gayunpaman, ang mga paghahambing na ito ay mahirap makuha, nagtataglay ng mga maliliit na laki ng sample, nakilala ang mga hindi mahalaga sa mga epekto ng trend o hinikayat na mga populasyon na hindi mahusay na nailalarawan sa pamamagitan ng diagnosis. Ang mga pagsisiyasat din ay hindi sinusuri ang papel na ginagampanan ng kakayahang tumugon sa paggamot sa mga relasyon na ito.
Ang parehong mga bipolar disorder167 at paggamot pagtutol168 ay hindi dikotomiko constructs at kasinungalingan sa continua, na pinatataas ang hamon ng subtype pagkakakilanlan. Bukod sa subtyping, ito ay nagkakahalaga ng noting na maraming biologic abnormalities sinusunod sa depression ay katulad na natagpuan sa mga pasyente na may iba pang mga diagnoses. Kung gayon, ang mga pagsusuri sa transdagnostiko ay posibleng mahalaga din.
Mga Hamon ng Pagsusuri sa Biomarker
Pagpili ng Biomarker. Ang malaking bilang ng mga potensyal na kapaki-pakinabang na biomarker ay nagpapakita ng isang hamon para sa psychobiology sa pagtukoy kung aling mga marker ang idinawit sa kung aling paraan at para kanino. Upang madagdagan ang hamon, medyo kakaunti sa mga biomarker na ito ang sumailalim sa sapat na pagsisiyasat sa depresyon, at para sa karamihan, ang kanilang mga tiyak na tungkulin sa malusog at klinikal na populasyon ay hindi naiintindihan ng mabuti. Sa kabila nito, maraming mga pagtatangka ang ginawa upang magmungkahi ng mga promising biomarker panel. Bilang karagdagan sa 16 na hanay ng mga marker ng Brand et al na may malakas na potensyal,27 binabalangkas ni Lopresti et al ang isang karagdagang malawak na hanay ng mga oxidative stress marker na may potensyal para sa pagpapabuti ng tugon sa paggamot.28 Tinukoy ng Papakostas et al ang isang priori isang set ng siyam na serum marker na sumasaklaw sa biologic system (BDNF, cortisol, natutunaw na TNF? receptor type II, alpha1 antitrypsin, apolipoprotein CIII, epidermal growth factor, myeloperoxidase, prolactin at resistin) sa validation at replication sample na may MDD. Sa sandaling pinagsama, ang isang pinagsama-samang sukat ng mga antas na ito ay nagawang makilala sa pagitan ng MDD at mga control group na may 80%�90% katumpakan.169 Iminumungkahi namin na kahit na ang mga ito ay hindi sumasaklaw sa lahat ng mga potensyal na kandidato sa larangang ito; tingnan ang Talahanayan 2 para sa isang hindi kumpletong delineasyon ng mga biomarker na may potensyal para sa depresyon, na naglalaman ng parehong may base ng ebidensya at mga promising na marker ng nobela.
Technology. Dahil sa mga paglago ng teknolohiya, posible na ngayon (sa katunayan, maginhawa) upang sukatin ang isang malaking hanay ng mga biomarker nang sabay-sabay sa isang mas mababang gastos at may mas mataas na sensitivity kaysa noong nakaraang kaso. Sa kasalukuyan, ang kakayahan na ito upang masukat ang maraming mga compounds ay maagang ng aming kakayahang epektibong pag-aralan at bigyang-kahulugan ang data, 170 isang bagay na magpapatuloy sa pagtaas sa biomarker arrays at bagong mga marker tulad ng metabolomics. Ito ay higit sa lahat dahil sa kawalan ng pag-unawa tungkol sa mga tiyak na tungkulin ng at ang interrelationships sa pagitan ng mga marker, at isang hindi sapat na kaalaman sa kung paano nauugnay ang mga kaugnay na marker sa iba't ibang mga antas ng biologic (eg, genetic, transcription, protein) sa loob at sa pagitan ng mga indibidwal. Ang malaking data gamit ang mga bagong analytical approach at pamantayan ay tutulong sa pagtugon sa mga ito, at ang mga bagong pamamaraan ay iminungkahi; ang isang halimbawa ay ang pagpapaunlad ng isang statistical approach na nakabatay sa flux-based analysis upang matuklasan ang mga bagong potensyal na metabolic marker batay sa kanilang mga reaksyon sa pagitan ng mga network at isama ang expression ng gene sa metabolite data. data upang mahulaan ang mga resulta ng paggamot sa mga pag-aaral na may malaking data.171
Pagsasama-sama ng mga biomarker. Ang sabay-sabay na pagsusuri sa isang hanay ng mga biomarker ay isang alternatibo sa pag-inspeksyon ng mga nakahiwalay na marker na maaaring magbigay ng mas tumpak na pananaw sa kumplikadong web ng mga biologic system o network.26 Gayundin, upang tumulong sa pagtanggal ng magkakaibang ebidensya sa literatura na ito hanggang sa kasalukuyan (lalo na, kung saan ang mga biomarker network at ang mga pakikipag-ugnayan ay lubos na nauunawaan), ang data ng biomarker ay maaaring pagsama-samahin o i-index. Ang isang hamon ay ang pagtukoy sa pinakamabuting paraan ng pagsasagawa nito, at maaaring mangailangan ito ng mga pagpapahusay sa teknolohiya at/o mga nobelang analytical technique (tingnan ang seksyong �Malaking data�). Sa kasaysayan, ang mga ratio sa pagitan ng dalawang natatanging biomarker ay nagbunga ng mga kawili-wiling natuklasan.109,173 Ilang mga pagtatangka ang ginawa upang pagsama-samahin ang data ng biomarker sa mas malaking sukat, tulad ng mga gumagamit ng pangunahing bahagi ng pagsusuri ng mga proinflammatory cytokine network.174 Sa isang meta-analysis, ang mga proinflammatory cytokine ay nai- na-convert sa isang solong-epekto na marka ng laki para sa bawat pag-aaral, at sa pangkalahatan ay nagpakita ng mas mataas na pamamaga bago ang paggamot sa antidepressant, na hinuhulaan ang kasunod na hindi pagtugon sa mga pag-aaral sa outpatient. Ang mga composite biomarker panel ay parehong hamon at pagkakataon para sa hinaharap na pananaliksik upang matukoy ang makabuluhan at maaasahang mga natuklasan na maaaring magamit upang mapabuti ang mga resulta ng paggamot.43 Ang isang pag-aaral ni Papakostas et al ay kumuha ng alternatibong diskarte, ang pagpili ng isang panel ng mga heterogenous na serum biomarker (ng nagpapasiklab, axis ng HPA at metabolic system) na ipinahiwatig na naiiba sa pagitan ng mga nalulumbay at kontrol na mga indibidwal sa isang nakaraang pag-aaral at pinagsama ang mga ito sa isang marka ng peligro na naiiba sa dalawang independyenteng mga sample at isang control group na may> 80% sensitivity at specificity.169
Malaking data. Ang paggamit ng malaking data ay marahil kinakailangan para sa pagtugon sa kasalukuyang mga hamon na nakabalangkas sa paligid ng heterogeneity, pagkakaiba-iba ng biomarker, pagkilala sa pinakamainam na mga marker at pagdadala ng patlang patungo sa translational, inilapat na pananaliksik sa depression. Gayunpaman, tulad ng nakabalangkas sa itaas, nagdadala ito ng mga hamon sa teknolohikal at pang-agham.175 Sinimulan lamang ng mga agham sa kalusugan ang paggamit ng malaking data analytics, isang dekada o mas huli kaysa sa sektor ng negosyo. Gayunpaman, ang mga pag-aaral tulad ng iSPOT-D152 at consortia tulad ng Psychiatric Genetics Consortium176 ay umuunlad sa aming pag-unawa sa mga mekanismo ng biologic sa psychiatry. Ang mga algorithm sa pag-aaral ng machine ay, sa napakakaunting mga pag-aaral, ay nagsimulang mailapat sa mga biomarker para sa pagkalumbay: isang kamakailang pagsisiyasat na nagtipon ng data mula sa> 5,000 mga kalahok ng 250 biomarker; pagkatapos ng maraming pagbibilang ng data, ang isang machine-learning boosted regression ay isinasagawa, na nagpapahiwatig ng 21 mga potensyal na biomarker. Kasunod sa karagdagang pagsusuri sa pagbabalik, tatlong biomarker ang napili bilang naiuugnay ng masidhi sa mga sintomas ng pagkalumbay (lubos na variable na laki ng pulang selula ng dugo, antas ng serum glucose at mga antas ng bilirubin). Napagpasyahan ng mga may-akda na ang malaking data ay maaaring magamit nang epektibo para sa pagbuo ng mga teorya.177 Ang mga mas malalaking biomarker phenotyping na proyekto ay isinasagawa na ngayon at makakatulong upang isulong ang aming paglalakbay sa hinaharap ng neurobiology ng depression.
Hinaharap Mga Prospect
Identification Panel ng Biomarker
Ang mga natuklasan sa panitikan hanggang sa kasalukuyan ay nangangailangan ng pagtitiklop sa malalaking pag-aaral. Ito ay partikular na totoo para sa mga nobelang biomarker, tulad ng chemokine thymus at activation-regulated chemokine at ang growth factor tyrosine kinase 2 na, sa aming kaalaman, ay hindi pa naimbestigahan sa mga klinikal na nalulumbay at malusog na mga sample ng kontrol. Dapat suriin ng malalaking pag-aaral ng data ang mga komprehensibong panel ng biomarker at gumamit ng mga sopistikadong diskarte sa pagsusuri upang ganap na matiyak ang mga ugnayan sa pagitan ng mga marker at mga salik na nagbabago sa mga ito sa mga klinikal at hindi klinikal na populasyon. Bilang karagdagan, ang malalaking replikasyon ng pangunahing bahagi ng pagsusuri ay maaaring magtatag ng mataas na pagkakaugnay na mga grupo ng mga biomarker at maaari ring ipaalam ang paggamit ng �composites� sa biologic psychiatry, na maaaring mapahusay ang homogeneity ng mga natuklasan sa hinaharap.
Discovery of Homogenous Subtypes
Tungkol sa pagpili ng biomarker, maaaring magamit ang maramihang mga panel para sa iba't ibang mga potensyal na pathway na maaaring maapektuhan ng pananaliksik. Kinuha ang sama-sama, ang kasalukuyang katibayan ay nagpapahiwatig na ang mga profile ng biomarker ay tiyak, ngunit abstrusely binago sa isang subpopulation ng mga indibidwal na kasalukuyang naghihirap mula sa depression. Maaaring maitatag ito sa loob o sa kabuuan ng mga kategorya ng diagnostic, na kung saan ay tumutukoy sa ilang hindi pagkakapare-pareho ng mga natuklasan na maaaring sundin sa literatura na ito. Ang pag-quantify ng isang biologic subgroup (o subgroup) ay maaaring pinaka-epektibong mapadali ng isang malaking pagsusuri ng kumpol ng mga panel ng biomarker network sa depression. Ito ay naglalarawan sa pagkakaiba-iba ng populasyon; Ang mga pagsusuri sa tago ng klase ay maaaring magpakita ng mga natatanging klinikal na katangian batay sa, halimbawa, pamamaga.
Tukoy na Paggamot Effects sa pamamaga at Tugon
Ang lahat ng mga karaniwang itinuturing na paggamot para sa depression ay dapat na ganap na tasahin para sa kanilang partikular na mga epekto sa biologic, na isinasaalang-alang din ang bisa ng mga pagsubok sa paggamot. Maaari itong paganahin ang mga construct na may kaugnayan sa mga biomarker at mga sintomas na pagtatanghal upang mahulaan ang mga resulta sa iba't ibang mga antidepressant treatment sa isang mas personalized na paraan, at maaaring posible sa konteksto ng parehong unipolar at bipolar depression. Malamang na ito ay kapaki-pakinabang para sa mga bagong potensyal na paggamot pati na rin ang kasalukuyang mga paggamot.
Prospective Determination of Response Treatment
Ang paggamit ng mga diskarte sa itaas ay malamang na magreresulta sa isang mas mahusay na kakayahang mag-forecast ng paglaban sa paggamot nang maaga. Ang mas tunay at paulit-ulit (halimbawa, pangmatagalang) mga panukala ng tugon sa paggamot ay maaaring magbigay ng kontribusyon sa ito. Ang pagtatasa ng iba pang wastong mga panukala ng kapakanan ng pasyente (tulad ng kalidad ng buhay at pang-araw-araw na paggana) ay maaaring magbigay ng isang mas holistic na pagtatasa ng kinalabasan ng paggamot na maaaring makakaugnay nang mas malapit sa mga biomarker. Habang ang biologic activity nag-iisa ay hindi maaaring makilala ang mga responders ng paggamot mula sa mga nonresponders, ang magkasabay na pagsukat ng mga biomarker na may mga psychosocial o mga demograpikong variable ay maaaring isinama sa impormasyon ng biomarker sa pagbuo ng predictive na modelo ng hindi sapat na tugon sa paggamot. Kung ang isang maaasahang modelo ay binuo upang mahulaan ang tugon (alinman para sa nalulumbay populasyon o subpopulasyon) at napatunayan retrospectively, ang isang translational na disenyo ay maaaring magtatag ng pagiging magamit nito sa isang malaking kinokontrol na pagsubok.
Patungo sa Mga Pagsasaayos ng Stratified
Sa kasalukuyan, ang mga pasyente na may depression ay hindi sistematikong nakadirekta upang makatanggap ng isang na-optimize na programa ng interbensyon. Kung napatunayan, ang isang stratified na disenyo ng pagsubok ay maaaring gamitin upang subukan ang isang modelo upang mahulaan ang hindi pagtugon at / o upang matukoy kung saan ang isang pasyente ay kailangang tratuhin sa isang stepped na modelo ng pangangalaga. Maaari itong maging kapaki-pakinabang sa parehong pamantayan at naturalistikong mga setting ng paggamot, sa iba't ibang mga uri ng interbensyon. Sa huli, ang isang mabubuhay na modelo ng klinika ay maaaring binuo upang maibigay sa mga indibidwal ang pinakaangkop na paggamot, upang makilala ang mga malamang na magkaroon ng matigas na depression at magbigay ng pinahusay na pangangalaga at pagsubaybay sa mga pasyenteng ito. Ang mga pasyente na nakilala na nasa peligro para sa paglaban sa paggamot ay maaaring inireseta ng isang magkakasabay na sikolohikal at parmasyutiko na therapy o kumbinasyon na pharmacotherapy. Bilang isang mapag-asawang halimbawa, ang mga kalahok na walang proinflamlamong cytokine taas ay maaaring ipahiwatig upang makatanggap ng sikolohikal kaysa sa pharmacologic therapy, habang ang isang subset ng mga pasyente na may partikular na mataas na pamamaga ay maaaring makatanggap ng isang anti-namumula ahente sa pagpapalaki sa karaniwang paggamot. Katulad ng stratification, maaaring isinapersonal na mga diskarte sa pagpili ng paggamot sa hinaharap. Halimbawa, ang isang partikular na nalulumbay na indibidwal ay maaaring may mataas na TNF? mga antas, ngunit walang iba pang mga biologic abnormalities, at maaaring makinabang mula sa panandaliang paggamot sa isang TNF? antagonist.54 Ang personalized na paggamot ay maaari ring mangailangan ng pagsubaybay sa ekspresyon ng biomarker sa panahon ng paggamot upang maipaalam ang mga posibleng pagbabago sa interbensyon, ang haba ng pagpapatuloy na therapy na kinakailangan o upang makita ang mga maagang marka ng pagbabalik sa dati.
Target ng Paggamot ng Nobelang
Mayroong isang malaking bilang ng mga potensyal na paggamot na maaaring maging epektibo para sa pagkalumbay, na hindi pa napagmasdan nang mabuti, kasama na ang mga nobela o repurposed na interbensyon mula sa iba pang mga medikal na disiplina. Ang ilan sa mga pinakatanyag na target ay sa mga gamot na laban sa pamamaga tulad ng celecoxib (at iba pang mga cyclooxygenase-2 na inhibitor), TNF? antagonists etanercept at infliximab, minocycline o aspirin. Ang mga ito ay lilitaw na promising.178 Antiglucocorticoid compound, kabilang ang ketoconazole179 at metyrapone, 180 ay naimbestigahan para sa depression, ngunit kapwa may mga drawbacks sa kanilang side effects profile at ang klinikal na potensyal ng metyrapone ay hindi sigurado. Ang Mifepristone181 at ang corticosteroids fludrocortisone at spironolactone, 182 at dexamethasone at hydrocortisone183 ay maaari ding maging epektibo sa paggamot sa depression sa maikling panahon. Ang pag-target sa glutamate na N-methyl-d-aspartate receptor antagonists, kabilang ang ketamine, ay maaaring kumatawan sa mabisang paggamot sa depression.184 Ang Omega-3 polyunsaturated fatty acid ay nakakaimpluwensya sa nagpapaalab at metabolic na aktibidad at lilitaw na nagpapakita ng ilang pagiging epektibo para sa depression.185 Posibleng ang mga statin ay maaaring may mga antidepressant effects186 sa pamamagitan ng mga nauugnay na neurobiological pathway.187
Sa ganitong paraan, ang biochemical effect ng antidepressants (tingnan ang �Medication� section) ay ginamit para sa mga klinikal na benepisyo sa iba pang disiplina: partikular na gastroenterological, neurologic at nonspecific na sintomas na mga sakit.188 Ang mga anti-inflammatory effect ng antidepressant ay maaaring kumakatawan sa bahagi ng mekanismo para sa mga benepisyong ito. Iminungkahi din ang Lithium na bawasan ang pamamaga, nang kritikal sa pamamagitan ng glycogen synthase kinase-3 pathways.189 Ang pagtutok sa mga epektong ito ay maaaring patunayan na nagbibigay-kaalaman para sa isang pirma ng biomarker ng depresyon at, sa turn, ang mga biomarker ay maaaring kumatawan sa mga surrogate marker para sa pagbuo ng nobelang gamot.
Pananaw ni Dr. Jim Jimenez
Ang depresyon ay isang sakit sa kalusugang pangkaisipan na tinutukoy ng matinding sintomas na nakakaapekto sa mood, kabilang ang pagkawala ng interes sa mga aktibidad. Gayunpaman, nalaman ng mga pag-aaral sa kamakailang pananaliksik na posibleng ma-diagnose ang depression gamit ang higit pa sa mga sintomas ng pag-uugali ng pasyente. Ayon sa mga mananaliksik, ang pagtukoy ng madaling makuha na mga biomarker na maaaring mas tumpak na magpatingin sa depresyon ay mahalaga sa pagpapabuti ng pangkalahatang kalusugan at kabutihan ng isang pasyente. Halimbawa, iminumungkahi ng clinical findings na ang mga taong may pangunahing depressive disorder, o MDD, ay may mas mababang antas ng molecule acetyl-L-carnitine, o LAC, sa kanilang dugo kaysa sa malusog na kontrol. Sa huli, ang pagtatatag ng mga biomarker para sa depresyon ay maaaring potensyal na makatutulong na mas mahusay na matukoy kung sino ang nasa panganib na magkaroon ng disorder pati na rin matulungan ang mga propesyonal sa pangangalagang pangkalusugan na matukoy ang pinakamahusay na opsyon sa paggamot para sa isang pasyente na may depresyon.
Konklusyon
Ang panitikan ay nagpapahiwatig na ang humigit-kumulang dalawang-katlo ng mga pasyente na may depresyon ay hindi nakakamit ang pagpapatawad sa isang paunang paggamot at ang posibilidad ng mga hindi pananagutan ay nagdaragdag sa bilang ng mga paggamot na nasubok. Ang pagbibigay ng hindi epektibong mga therapies ay may malaking bunga para sa indibidwal at societal na gastos, kabilang ang patuloy na pagkabalisa at kawalan ng kapakanan, panganib ng pagpapakamatay, pagkawala ng produktibo at pag-aaksaya ng mga mapagkukunang pangangalaga sa kalusugan. Ang malawak na literatura sa depresyon ay nagpapahiwatig ng malaking bilang ng mga biomarker na may potensyal na mapabuti ang paggamot para sa mga taong may depresyon. Bilang karagdagan sa mga neurotransmitter at neuroendocrine marker na napapailalim sa malawak na pag-aaral sa maraming mga dekada, ang mga kamakailang pananaw ay nagpapakita ng nagpapaalab na tugon (at higit sa pangkalahatan ang immune system), mga metabolic at mga kadahilanan ng paglago na mahalaga sa depression. Gayunpaman, ang labis na katibayan ng pagkakaiba ay naglalarawan na mayroong maraming mga hamon na kailangang tackled bago magamit ang pananaliksik sa biomarker upang mapabuti ang pangangasiwa at pangangalaga ng mga taong may depresyon. Dahil sa pagiging kumplikado ng mga sistema ng biologic, ang mga sabay na eksaminasyon ng isang kumpletong hanay ng mga marker sa mga malalaking sample ay may malaking pakinabang sa pagtuklas ng mga pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga biologic at sikolohikal na mga kalagayan sa mga indibidwal. Ang pag-optimize ng pagsukat ng parehong mga neurobiological parameter at clinical na mga panukala ng depression ay malamang na mapadali ang higit na pag-unawa. Itinatampok din ng review na ito ang kahalagahan ng pagsusuri sa mga potensyal na pagbabago sa mga kadahilanan (tulad ng sakit, edad, katalusan at gamot) sa pagkuha ng isang magkakaugnay na pag-unawa sa biology ng depression at mga mekanismo ng paglaban sa paggamot. Malamang na ang ilang mga marker ay magpapakita ng pinaka-pangako para sa paghula ng tugon sa paggamot o paglaban sa mga tukoy na paggamot sa isang subgroup ng mga pasyente, at ang kasabay na pagsukat ng biologic at sikolohikal na data ay maaaring mapahusay ang kakayahang matukoy ang mga posibleng nasa panganib para sa mahinang paggamot. Ang pagtatatag ng isang biomarker panel ay may mga implikasyon para sa pagpapalakas ng katumpakan ng diagnostic at pagbabala, pati na rin para sa pag-indibidwal na paggamot sa pinakamaagang praktikal na yugto ng depressive illness at pagbuo ng epektibong mga target na nobelang paggamot. Ang mga implikasyon ay maaaring nakakulong sa mga subgroup ng mga pasyente na nalulumbay. Ang mga pathway patungo sa mga posibilidad na ito ay umakma sa mga kamakailan-lamang na estratehikong pananaliksik upang mag-link ng mga clinical syndromes nang mas malapit sa mga pinagbabatayan ng neurobiological substrates. 6 Bukod sa pagbabawas ng heterogeneity, maaari itong mapabilis ang paglilipat sa parity ng pagpapahalaga sa pagitan ng pisikal at mental na kalusugan. Maliwanag na bagaman kailangan ang maraming trabaho, ang pagtatatag ng ugnayan sa pagitan ng mga may kaugnayan sa biomarkers at depressive disorder ay may malaking implikasyon para mabawasan ang pasanin ng depresyon sa antas ng indibidwal at societal.
Pagkilala
Ang ulat na ito ay kumakatawan sa independiyenteng pananaliksik na pinondohan ng National Institute for Health Research (NIHR) Biomedical Research Center sa South London at Maudsley NHS Foundation Trust at King's College London. Ang mga pananaw na ipinahayag ay sa mga may-akda at hindi naman sa NHS, sa NIHR o sa Kagawaran ng Kalusugan.
Mga talababa
Pagbubunyag. Ang AHY ay nasa huling 3 na taon na natanggap ng honoraria para sa pagsasalita mula sa Astra Zeneca (AZ), Lundbeck, Eli Lilly, Sunovion; honoraria para sa pagkonsulta mula sa Allergan, Livanova at Lundbeck, Sunovion, Janssen; at pananaliksik na suporta mula sa mga ahensiya ng pagpopondo ng Janssen at UK (NIHR, MRC, Wellcome Trust). AJC ay may sa huling 3 taon nakatanggap ng honoraria para sa mga nagsasalita mula sa Astra Zeneca (AZ), honoraria para sa pagkonsulta mula Allergan, Livanova at Lundbeck, at pananaliksik grant suporta mula Lundbeck at UK mga ahensya ng pagpopondo (NIHR, MRC, Wellcome Trust).
Ang mga may-akda ay hindi nag-uulat ng ibang mga kontrahan ng interes sa gawaing ito.
Sa konklusyon,�Habang maraming pag-aaral sa pananaliksik ang nakahanap ng daan-daang biomarker para sa depresyon, hindi marami ang nakapagtatag ng kanilang papel sa depressive na sakit o kung paano eksaktong magagamit ang biologic na impormasyon upang mapahusay ang diagnosis, paggamot at pagbabala. Gayunpaman, sinusuri ng artikulo sa itaas ang magagamit na literatura sa mga biomarker na kasangkot sa iba pang mga proseso at inihahambing ang mga klinikal na natuklasan sa depresyon. Higit pa rito, ang mga bagong natuklasan sa mga biomarker para sa depression ay maaaring makatulong sa mas mahusay na pag-diagnose ng depression upang ma-follow up ang mas mahusay na paggamot. Ang impormasyong isinangguni mula sa National Center for Biotechnology Information (NCBI).�Ang saklaw ng aming impormasyon ay limitado sa chiropractic gayundin sa mga pinsala at kondisyon ng gulugod. Upang talakayin ang paksa, mangyaring huwag mag-atubiling magtanong kay Dr. Jimenez o makipag-ugnayan sa amin sa�915-850-0900 .
Na-curate ni Dr. Alex Jimenez
Karagdagang Mga Paksa: Bumalik Pananakit
Sakit sa likod ay isa sa mga pinaka-karaniwang dahilan para sa kapansanan at hindi nakuha araw sa trabaho sa buong mundo. Sa katunayan, ang sakit sa likod ay nauugnay bilang ikalawang pinaka-karaniwang dahilan para sa mga pagbisita sa opisina ng doktor, higit lamang sa mga impeksyon sa itaas-paghinga. Humigit-kumulang 80 porsiyento ng populasyon ay makakaranas ng ilang uri ng sakit sa likod nang hindi bababa sa isang beses sa buong buhay nila. Ang gulugod ay isang komplikadong istraktura na binubuo ng mga buto, joints, ligaments at muscles, bukod sa iba pang malambot na tisyu. Dahil dito, ang mga pinsala at / o pinalala na mga kondisyon, tulad ng herniated discs, ay maaaring humantong sa mga sintomas ng sakit sa likod. Ang mga pinsala sa sports o pinsala sa aksidente sa sasakyan ay kadalasang ang pinaka madalas na sanhi ng sakit sa likod, gayunpaman, kung minsan ang pinakasimpleng paggalaw ay maaaring magkaroon ng masakit na mga resulta. Sa kabutihang palad, ang mga alternatibong opsyon sa paggamot, tulad ng chiropractic care, ay maaaring makatulong sa pag-alis ng sakit sa likod sa pamamagitan ng paggamit ng mga pagsasaayos ng spinal at manu-manong manipulasyon, sa huli pagpapabuti ng lunas sa sakit.
1. Prinsipe M, Patel V, Saxena S, et al. Walang kalusugan kung walang mental health.�Lancet. 2007;370(9590):859�877.[PubMed]
2. Kingdon D, Wykes T. Mas mataas na pondo na kailangan para sa pananaliksik sa kalusugan ng isip.�BMJ.�2013;346:f402.[PubMed]
3. Vivekanantham S, Strawbridge R, Rampuri R, Ragunathan T, Young AH. Parity ng publikasyon para sa psychiatry.�Br J Psychiatry.�2016;209(3):257�261.�[PubMed]
4. Fava M. Diagnosis at kahulugan ng depression na lumalaban sa paggamot.�Biol Psychiatry.�2003;53(8):649�659.�[PubMed]
5. Insel T, Cuthbert B, Garvey M, et al. Research domain criteria (RDoC): patungo sa isang bagong balangkas ng pag-uuri para sa pananaliksik sa mga sakit sa pag-iisip.�Am J Psychiatry.�2010;167(7):748�751.�[PubMed]
6. Kapur S, Phillips AG, Insel TR. Bakit nagtagal ang biological psychiatry upang bumuo ng mga klinikal na pagsusuri at kung ano ang gagawin tungkol dito.�Mol Psychiatry.�2012;17(12):1174�1179.�[PubMed]
7. Gaynes BN, Warden D, Trivedi MH, Wisniewski SR, Fava M, Rush JA. Ano ang itinuro sa atin ng STAR*D? Mga resulta mula sa malakihan, praktikal, klinikal na pagsubok para sa mga pasyenteng may depresyon.�Psychiatr Serv.�2009;60(11):1439�1445.�[PubMed]
8. Fekadu A, Rane LJ, Wooderson SC, Markopoulou K, Poon L, Cleare AJ. Paghula ng pangmatagalang kinalabasan ng depression na lumalaban sa paggamot sa tertiary care.�Br J Psychiatry.�2012;201(5):369�375.[PubMed]
9. Fekadu A, Wooderson SC, Markopoulo K, Donaldson C, Papadopoulos A, Cleare AJ. Ano ang mangyayari sa mga pasyenteng may depresyon na lumalaban sa paggamot? Isang sistematikong pagsusuri ng katamtaman hanggang pangmatagalang resulta ng mga pag-aaral.�J Affect Disorder.�2009;116(1 2): 4 11. [PubMed]
10. Trivedi M. Mga diskarte sa paggamot upang mapabuti at mapanatili ang pagpapatawad sa pangunahing depressive disorder.�Dialogues Clin Neurosci.�2008;10(4):377.�[PMC free article]�[PubMed]
11. Fekadu A, Wooderson SC, Markopoulou K, Cleare AJ. Ang Paraan ng Pagtatanghal ng Maudsley para sa depression na lumalaban sa paggamot: paghula ng mas matagal na resulta at pagtitiyaga ng mga sintomas.�J Clin Psychiatry. `2009;70(7):952�957.�[PubMed]
12. Bennabi D, Aouizerate B, El-Hage W, et al. Mga kadahilanan ng peligro para sa paglaban sa paggamot sa unipolar depression: isang sistematikong pagsusuri.�J Affect Disorder.�2015;171: 137`141. [PubMed]
13. Serretti A, Olgiati P, Liebman MN, et al. Klinikal na hula ng antidepressant na tugon sa mga mood disorder: linear multivariate vs. neural network models.�Psychiatry Re.�2007;152(2�3):223�231.[PubMed]
14. Driessen E, Hollon SD. Cognitive behavioral therapy para sa mood disorders: efficacy, moderators at mediators.�Psychiatr Clin North Am.�2010;33(3):537�555.�[PMC free article]�[PubMed]
15. Cleare A, Pariante C, Young A, et al. Mga miyembro ng Consensus Meeting Evidence-based na mga alituntunin para sa paggamot sa mga depressive disorder na may mga antidepressant: isang rebisyon ng 2008 british association para sa mga alituntunin ng Psychopharmacology.�J Psychopharmacol.�2015;29(5):459�525.�[PubMed]
16. Tunnard C, Rane LJ, Wooderson SC, et al. Ang epekto ng kahirapan sa pagkabata sa pagpapakamatay at klinikal na kurso sa depresyon na lumalaban sa paggamot.�J Affect Disorder.�2014;152`154: 122`130. [PubMed]
17. Nemeroff CB, Heim CM, Thase ME, et al. Mga pagkakaiba-iba na tugon sa psychotherapy kumpara sa pharmacotherapy sa mga pasyente na may mga talamak na anyo ng major depression at trauma ng pagkabata.�Proc Natl Acad Sci US A.�2003;100(24):14293�14296.�[PMC free article]�[PubMed]
18. Nierenberg AA. Mga hula ng tugon sa mga pangkalahatang prinsipyo ng antidepressant at mga klinikal na implikasyon.�Psychiatr Clin North Am.�2003;26(2):345�352.�[PubMed]
19. Tase ME. Paggamit ng mga biomarker upang mahulaan ang tugon sa paggamot sa pangunahing depressive disorder: ebidensya mula sa nakaraan at kasalukuyang pag-aaral.�Dialogues Clin Neurosci.�2014;16(4):539�544.�[PMC free article]�[PubMed]
20. Jani BD, McLean G, Nicholl BI, et al. Pagtatasa ng peligro at paghula ng mga resulta sa mga pasyenteng may mga sintomas ng depresyon: isang pagsusuri ng potensyal na papel ng mga biomarker na nakabatay sa peripheral blood.�Front Hum Neurosci.�2015;9:18.�[PMC free article]�[PubMed]
21. Suravajhala P, Kogelman LJ, Kadarmideen HN. Multi-omic data integration at analysis gamit ang system genomics approaches: mga pamamaraan at aplikasyon sa produksyon ng hayop, kalusugan at kapakanan.�Genet Sel Evol.�2016;48(1):1.�[PMC free article]�[PubMed]
22. Menke A. Gene expression: Biomarker ng antidepressant therapy?�Int Rev Psychiatry.�2013;25(5):579�591.�[PubMed]
23. Peng B, Li H, Peng XX. Mga functional na metabolomics: mula sa pagtuklas ng biomarker hanggang sa reprogramming ng metabolome.�Protein Cell.�2015;6(9):628�637.�[PMC free article]�[PubMed]
24. Aagaard K, Petrosino J, Keitel W, et al. Ang diskarte ng Human Microbiome Project para sa komprehensibong sampling ng microbiome ng tao at kung bakit ito mahalaga.�FASEB J.�2013;27(3):1012�1022.[PMC free article]�[PubMed]
25. Sonner Z, Wilder E, Heikenfeld J, et al. Ang microfluidics ng eccrine sweat gland, kabilang ang biomarker partitioning, transport, at biosensing implications.�Biomicrofluidics.�2015;9(3): 031301.[PMC free article]�[PubMed]
26. Schmidt HD, Shelton RC, Duman RS. Mga functional na biomarker ng depression: diagnosis, paggamot, at pathophysiology.�Neuropsychopharm.�2011;36(12):2375�2394.�[PMC free article]�[PubMed]
27. J Brand S, Moller M, H Harvey B. Isang pagsusuri ng mga biomarker sa mood at psychotic disorder: isang dissection ng clinical vs. preclinical correlates.�Curr Neuropharmacol.�2015;13(3):324�368.[PMC free article]�[PubMed]
28. Lopresti AL, Maker GL, Hood SD, Drummond PD. Isang pagsusuri ng mga peripheral biomarker sa major depression: ang potensyal ng inflammatory at oxidative stress biomarker.�Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.�2014;48: 102`111. [PubMed]
29. Fu CH, Steiner H, Costafreda SG. Predictive neural biomarker ng clinical response sa depression: isang meta-analysis ng functional at structural neuroimaging na pag-aaral ng pharmacological at psychological therapies.�Neurobiol Dis.�2013;52: 75`83. [PubMed]
30. Mamdani F, Berlim M, Beaulieu M, Labbe A, Merette C, Turecki G. Gene expression biomarker ng tugon sa paggamot ng citalopram sa pangunahing depressive disorder.�Transl Psychiatry.�2011;1(6): e13.[PMC free article]�[PubMed]
31. Smith RS. Ang macrophage theory of depression.�Med Hypotheses.�1991;35(4):298�306.�[PubMed]
32. Irwin MR, Miller AH. Mga depressive disorder at immunity: 20 taon ng pag-unlad at pagtuklas.�Utak Behav Immun.�2007;21(4):374�383.�[PubMed]
33. Maes M, Leonard B, Myint A, Kubera M, Verkerk R. Ang bagong �5-HT� hypothesis ng depression: cell-mediated immune activation induces indoleamine 2,3-dioxygenase, na humahantong sa mas mababang plasma tryptophan at mas mataas na synthesis ng nakakapinsalang tryptophan catabolites (TRYCATs), na parehong nag-aambag sa pagsisimula ng depression.�Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.�2011;35(3):702�721.[PubMed]
34. Miller AH, Maletic V, Raison CL. Pamamaga at mga kawalang-kasiyahan nito: Ang papel ng mga cytokine sa pathophysiology ng major depression.�Biol Psychiatry.�2009;65(9):732�741.�[PMC free article]�[PubMed]
35. Miller AH, Raison CL. Ang papel ng pamamaga sa depression: mula sa evolutionary imperative hanggang sa modernong target na paggamot.�Nat Rev Immun.�2016;16(1):22�34.�[PMC free article]�[PubMed]
36. Raison CL, Capuron L, Miller AH. Ang mga cytokine ay umaawit ng mga asul: pamamaga at ang pathogenesis ng depresyon.�Trends Immun.�2006;27(1):24�31.�[PMC free article]�[PubMed]
37. Raison CL, Felger JC, Miller AH. Pamamaga at paglaban sa paggamot sa malaking depresyon: Ang perpektong bagyo.�Psychiatr Times.�2013;30(9)
38. Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, et al. Isang meta-analysis ng mga cytokine sa major depression.�Biol Psychiatry.�2010;67(5):446�457.�[PubMed]
39. Eyre HA, Air T, Pradhan A, et al. Isang meta-analysis ng chemokines sa major depression.�Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.�2016;68: 1`8. [PMC free article]�[PubMed]
40. Haapakoski R, Mathieu J, Ebmeier KP, Alenius H, Kivim�ki M. Pinagsama-samang meta-analysis ng interleukins 6 at 1?, tumor necrosis factor ? at C-reactive protein sa mga pasyenteng may major depressive disorder.�Utak Behav Immun.�2015;49: 206`215. [PMC free article]�[PubMed]
41. Howren MB, Lamkin DM, Suls J. Mga asosasyon ng depresyon na may C-reactive na protina, IL-1, at IL-6: isang meta-analysis.�Psychosom Med.�2009;71(2):171�186.�[PubMed]
42. Ang Liu Y, Ho RC-M, Mak A. Interleukin (IL)-6, tumor necrosis factor alpha (TNF-?) at mga soluble interleukin-2 receptors (sIL-2R) ay nakataas sa mga pasyenteng may major depressive disorder: isang meta- pagsusuri at meta-regression.�J Affect Disorder.�2012;139(3):230�239.�[PubMed]
43. Strawbridge R, Arnone D, Danese A, Papadopoulos A, Herane Vives A, Cleare AJ. Pamamaga at klinikal na tugon sa paggamot sa depresyon: Isang meta-analysis.�Eur Neuropsychopharmacol.�2015;25(10):1532�1543.�[PubMed]
44. Farooq RK, Asghar K, Kanwal S, Zulqernain A. Tungkulin ng mga nagpapaalab na cytokine sa depresyon: Tumutok sa interleukin-1? (Pagsusuri)�Biomed Rep.�2017;6(1):15�20.�[PMC free article]�[PubMed]
45. Cattaneo A, Ferrari C, Uher R, et al. Ganap na mga sukat ng macrophage migration inhibitory factor at interleukin-1-? Ang mga antas ng mRNA ay tumpak na hinuhulaan ang tugon sa paggamot sa mga pasyenteng nalulumbay.�Int J Neuropsychopharmacol.�2016;19(10):pyw045.�[PMC free article]�[PubMed]
46. Baune B, Smith E, Reppermund S, et al. Ang mga nagpapaalab na biomarker ay hinuhulaan ang mga sintomas ng depresyon, ngunit hindi ang pagkabalisa sa panahon ng pagtanda: ang inaasahang pag-aaral sa memorya ng Sydney at pagtanda.�Psychoneuroendocrinol.�2012;37(9):1521�1530.�[PubMed]
47. Fornaro M, Rocchi G, Escelsior A, Contini P, Martino M. Maaaring ang iba't ibang trend ng cytokine sa mga depress na pasyente na tumatanggap ng duloxetine ay nagpapahiwatig ng pagkakaiba-iba ng biological background.�J Affect Disorder.�2013;145(3):300�307.�[PubMed]
48. Hernandez ME, Mendieta D, Martinez-Fong D, et al. Mga pagkakaiba-iba sa nagpapalipat-lipat na antas ng cytokine sa loob ng 52 linggong kurso ng paggamot na may SSRI para sa pangunahing depressive disorder.�Eur Neuropsychopharmacol.�2008;18(12):917�924.�[PubMed]
49. Hannestad J, DellaGioia N, Bloch M. Ang epekto ng paggamot sa antidepressant na gamot sa mga antas ng serum ng mga nagpapaalab na cytokine: isang meta-analysis.�Neuropsychopharmacology. 2011;36(12):2452�2459.[PMC free article]�[PubMed]
50. Hiles SA, Attia J, Baker AL. Mga pagbabago sa interleukin-6, C-reactive protein at interleukin-10 sa mga taong may depresyon kasunod ng antidepressant na paggamot: Isang meta-analysis.�Brain Behav Immun; Itinanghal sa: 17th Annual Meeting ng PsychoNeuroImmunology Research Society PsychoNeuroImmunology: Crossing Disciplines to Combat Disease; 2012. p. S44.
51. Harley J, Luty S, Carter J, Mulder R, Joyce P. Nakataas na C-reactive na protina sa depresyon: Isang predictor ng magandang pangmatagalang resulta sa mga antidepressant at hindi magandang kinalabasan sa psychotherapy.�J Psychopharmacol.�2010;24(4):625�626.�[PubMed]
52. Uher R, Tansey KE, Dew T, et al. Isang nagpapasiklab na biomarker bilang isang predictor ng kaugalian ng kinalabasan ng paggamot sa depresyon na may escitalopram at nortriptyline.�Am J Psychiatry.�2014;171(2):1278�1286.[PubMed]
53. Chang HH, Lee IH, Gean PW, et al. Tugon sa paggamot at kapansanan sa pag-iisip sa pangunahing depresyon: Pagkakaugnay sa C-reactive na protina.�Utak Behav Immun.�2012;26(1):90�95.�[PubMed]
54. Raison CL, Rutherford RE, Woolwine BJ, et al. Isang randomized na kinokontrol na pagsubok ng tumor necrosis factor antagonist infliximab para sa depression na lumalaban sa paggamot: ang papel ng mga baseline inflammatory biomarker.�JAMA Psychiatry.�2013;70(1):31�41.�[PMC free article]�[PubMed]
55. Krishnadas R, Cavanagh J. Depression: isang nagpapasiklab na sakit?�J Neurol Neurosurg Psychiatry.�2012;83(5):495�502.�[PubMed]
56. Raison CL, Miller AH. Ang depresyon ba ay isang nagpapaalab na sakit?�Curr Psychiatry Rep.�2011;13(6):467�475.�[PMC free article]�[PubMed]
57. Simon N, McNamara K, Chow C, et al. Isang detalyadong pagsusuri sa mga abnormalidad ng cytokine sa Major Depressive Disorder.�Eur Neuropsychopharmacol.�2008;18(3):230�233.�[PMC free article]�[PubMed]
58. Dahl J, Ormstad H, Aass HC, et al. Ang mga antas ng plasma ng iba't ibang cytokine ay tumataas sa panahon ng patuloy na depresyon at nababawasan sa normal na antas pagkatapos ng paggaling.�Psychoneuroendocrinol.�2014;45: 77`86. [PubMed]
59. Stelzhammer V, Haenisch F, Chan MK, et al. Mga pagbabago sa proteomic sa serum ng unang pagsisimula, antidepressant drug-na've major depression na mga pasyente.�Int J Neuropsychopharmacol.�2014;17(10):1599�1608.�[PubMed]
60. Liu Y, HO RCM, Mak A. Ang papel ng interleukin (IL)-17 sa pagkabalisa at depresyon ng mga pasyenteng may rheumatoid arthritis.�Int J Rheum Dis.�2012;15(2):183�187.�[PubMed]
61. Diniz BS, Sibille E, Ding Y, et al. Plasma biosignature at brain pathology na nauugnay sa patuloy na kapansanan sa pag-iisip sa late-life depression.�Mol Psychiatry.�2015;20(5):594�601.�[PMC free article][PubMed]
62. Janelidze S, Ventorp F, Erhardt S, et al. Binago ang mga antas ng chemokine sa cerebrospinal fluid at plasma ng mga sumusubok na magpakamatay.�Psychoneuroendocrinol.�2013;38(6):853�862.�[PubMed]
63. Powell TR, Schalkwyk LC, Heffernan AL, et al. Ang tumor necrosis factor at ang mga target nito sa inflammatory cytokine pathway ay kinilala bilang putative transcriptomic biomarker para sa escitalopram response.�Eur Neuropsychopharmacol.�2013;23(9):1105�1114.�[PubMed]
64. Wong M, Dong C, Maestre-Mesa J, Licinio J. Ang mga polymorphism sa mga gene na nauugnay sa pamamaga ay nauugnay sa pagkamaramdamin sa malaking depresyon at tugon ng antidepressant.�Mol Psychiatry.�2008;13(8):800�812.�[PMC free article]�[PubMed]
65. Kling MA, Alesci S, Csako G, et al. Napanatili ang mababang antas ng pro-inflammatory na estado sa mga hindi nakagamot, na-remit na mga kababaihan na may pangunahing depressive disorder na pinatunayan ng mataas na antas ng serum ng mga acute phase protein C-reactive protein at serum amyloid A.�Biol Psychiatry.�2007;62(4):309�313.�[PMC free article][PubMed]
66. Schaefer M, Sarkar S, Schwarz M, Friebe A. Natutunaw na intracellular adhesion molecule-1 sa mga pasyenteng may unipolar o bipolar affective disorder: resulta mula sa pilot trial.�Neuropsychobiol.�2016;74(1):8�14.[PubMed]
67. Dimopoulos N, Piperi C, Salonicioti A, et al. Pagtaas ng konsentrasyon ng plasma ng mga molekula ng adhesion sa late-life depression.�Int J Geriatr Psychiatry.�2006;21(10):965�971.�[PubMed]
68. Bocchio-Chiavetto L, Bagnardi V, Zanardini R, et al. Mga antas ng serum at plasma BDNF sa pangunahing depresyon: isang pag-aaral ng pagtitiklop at meta-analysis.�World J Biol Psychiatry.�2010;11(6):763�773.�[PubMed]
69. Brunoni AR, Lopes M, Fregni F. Isang sistematikong pagsusuri at meta-analysis ng mga klinikal na pag-aaral sa pangunahing depresyon at mga antas ng BDNF: mga implikasyon para sa papel ng neuroplasticity sa depresyon.�Int J Neuropsychopharmacol.�2008;11(8):1169�1180.�[PubMed]
70. Molendijk M, Spinhoven P, Polak M, Bus B, Penninx B, Elzinga B. Serum BDNF concentrations bilang peripheral manifestations ng depression: ebidensya mula sa isang sistematikong pagsusuri at meta-analyses sa 179 na asosasyon.�Mol Psychiatry.�2014;19(7):791�800.�[PubMed]
71. Sen S, Duman R, Sanacora G. Serum na brain-derived neurotrophic factor, depression, at mga gamot na antidepressant: meta-analyses at implikasyon.�Biol Psychiatry.�2008;64(6):527�532.�[PMC free article][PubMed]
72. Zhou L, Xiong J, Lim Y, et al. Upregulation ng blood proBDNF at mga receptor nito sa major depression.�J Affect Disorder.�2013;150(3):776�784.�[PubMed]
73. Chen YW, Lin PY, Tu KY, Cheng YS, Wu CK, Tseng PT. Makabuluhang mas mababang antas ng nerve growth factor sa mga pasyenteng may major depressive disorder kaysa sa malusog na mga paksa: isang meta-analysis at sistematikong pagsusuri.�Neuropsychiatr Dis Treat.�2014;11: 925`933. [PMC free article]�[PubMed]
74. Lin PY, Tseng PT. Nabawasan ang antas ng neurotrophic factor na nagmula sa glial cell line sa mga pasyenteng may depresyon: isang meta-analytic na pag-aaral.�J Psychiatr Re.�2015;63: 20`27. [PubMed]
75. Warner-Schmidt JL, Duman RS. VEGF bilang potensyal na target para sa therapeutic intervention sa depression.�Curr Op Pharmacol.�2008;8(1):14�19.�[PMC free article]�[PubMed]
76. Carvalho AF, K�hler CA, McIntyre RS, et al. Peripheral vascular endothelial growth factor bilang isang novel depression biomarker: isang meta-analysis.�Psychoneuroendocrinol.�2015;62: 18`26. [PubMed]
77. Tseng PT, Cheng YS, Chen YW, Wu CK, Lin PY. Tumaas na antas ng vascular endothelial growth factor sa mga pasyenteng may major depressive disorder: Isang meta-analysis.�Eur Neuropsychopharmacol.�2015;25(10):1622�1630.�[PubMed]
78. Carvalho L, Torre J, Papadopoulos A, et al. Ang kakulangan ng klinikal na therapeutic na benepisyo ng mga antidepressant ay nauugnay sa pangkalahatang pag-activate ng nagpapasiklab na sistema.�J Affect Disorder.�2013;148(1):136�140.�[PubMed]
79. Clark-Raymond A, Meresh E, Hoppensteadt D, et al. Vascular endothelial growth factor: Potensyal na tagahula ng tugon sa paggamot sa pangunahing depresyon.�World J Biol Psychiatry.�2015:1�11.�[PubMed]
80. Isung J, Mobarrez F, Nordstr�m P, �sberg M, Jokinen J. Mababang plasma vascular endothelial growth factor (VEGF) na nauugnay sa nakumpletong pagpapakamatay.�World J Biol Psychiatry.�2012;13(6):468�473.�[PubMed]
81. Buttensch�n HN, Foldager L, Elfving B, Poulsen PH, Uher R, Mors O. Neurotrophic na mga salik sa depresyon bilang tugon sa paggamot.�J Affect Disorder.�2015;183: 287`294. [PubMed]
82. Szcz?sny E, ?lusarczyk J, G?ombik K, et al. Posibleng kontribusyon ng IGF-1 sa depressive disorder.�Pharmacol Rep.�2013;65(6):1622�1631.�[PubMed]
83. Tu KY, Wu MK, Chen YW, et al. Kapansin-pansing mas mataas na peripheral insulin-like growth factor-1 na antas sa mga pasyenteng may major depressive disorder o bipolar disorder kaysa sa mga malusog na kontrol: isang meta-analysis at pagsusuri sa ilalim ng Guideline ng PRISMA.�Med.�2016;95(4):e2411.�[PMC free article]�[PubMed]
84. Wu CK, Tseng PT, Chen YW, Tu KY, Lin PY. Makabuluhang mas mataas na peripheral fibroblast growth factor-2 na antas sa mga pasyenteng may pangunahing depressive disorder: Isang paunang meta-analysis sa ilalim ng mga alituntunin ng MOOSE.�Med.�2016;95(33):e4563.�[PMC free article]�[PubMed]
85. Siya S, Zhang T, Hong B, et al. Nabawasan ang serum fibroblast growth factor-2 na antas sa mga pasyente bago at pagkatapos ng paggamot na may pangunahing depressive disorder.�Neurosci Lett.�2014;579: 168`172. [PubMed]
86. Dwivedi Y, Rizavi HS, Conley RR, Roberts RC, Tamminga CA, Pandey GN. Binagong gene expression ng brain-derived neurotrophic factor at receptor tyrosine kinase B sa postmortem brain ng mga suicide subject.�Arch Gen Psychiatry.�2003;60(8):804�815.�[PubMed]
87. Srikanthan K, Feyh A, Visweshwar H, Shapiro JI, Sodhi K. Systematic na pagsusuri ng metabolic syndrome biomarkers: Isang panel para sa maagang pagtuklas, pamamahala, at stratification ng panganib sa populasyon ng West Virginia.�Int J Med Sci.�2016;13(1):25.�[PMC free article]�[PubMed]
88. Lu XY. Ang leptin hypothesis ng depression: isang potensyal na link sa pagitan ng mood disorder at labis na katabaan?�Curr Op Pharmacol.�2007;7(6):648�652.�[PMC free article]�[PubMed]
89. Wittekind DA, Kluge M. Ghrelin sa psychiatric disorders�Isang pagsusuri.�Psychoneuroendocrinol.�2015;52: 176`194. [PubMed]
90. Kan C, Silva N, Golden SH, et al. Isang sistematikong pagsusuri at meta-analysis ng kaugnayan sa pagitan ng depression at insulin resistance.�Pangangalaga sa Diabetes.�2013;36(2):480�489.�[PMC free article]�[PubMed]
91. Liu X, Li J, Zheng P, et al. Ang plasma lipidomics ay nagpapakita ng mga potensyal na lipid marker ng major depressive disorder.�Anal Bioanal Chem.�2016;408(23):6497�6507.�[PubMed]
92. Lustman PJ, Anderson RJ, Freedland KE, De Groot M, Carney RM, Clouse RE. Depression at mahinang glycemic control: isang meta-analytic review ng panitikan.�Pangangalaga sa Diabetes.�2000;23(7):934�942.�[PubMed]
93. Maes M. Katibayan para sa isang immune response sa major depression: isang pagsusuri at hypothesis.�Prog NeuroPsychopharmacol Biol Psychiatry.�1995;19(1):11�38.�[PubMed]
94. Zheng H, Zheng P, Zhao L, et al. Predictive diagnosis ng major depression gamit ang NMR-based metabolomics at least-squares support vector machine.�Clinica Chimica Acta.�2017;464: 223`227.[PubMed]
95. Xia Q, Wang G, Wang H, Xie Z, Fang Y, Li Y. Pag-aaral ng metabolismo ng glucose at lipid sa mga pasyente ng first-episode depressioon.�J Clin Psychiatry. `2009;19: 241`243.
96. Kaufman J, DeLorenzo C, Choudhury S, Parsey RV. Ang 5-HT 1A receptor sa pangunahing depressive disorder.�Eur Neuropsychopharmacology.�2016;26(3):397�410.�[PMC free article]�[PubMed]
97. Jacobsen JP, Krystal AD, Krishnan KRR, Caron MG. Adjunctive 5-Hydroxytryptophan slow-release para sa depression na lumalaban sa paggamot: klinikal at preclinical na katwiran.�Trends Pharmacol Sci.�2016;37(11):933�944.�[PMC free article]�[PubMed]
98. Salamone JD, Correa M, Yohn S, Cruz LL, San Miguel N, Alatorre L. The pharmacology of effort-related choice behavior: Dopamine, depression, at individual differences.�Mga Proseso ng Pag-uugali.�2016;127: 3`17. [PubMed]
99. Coplan JD, Gopinath S, Abdallah CG, Berry BR. Isang neurobiological hypothesis ng mga mekanismo ng depression na lumalaban sa paggamot para sa hindi epektibong selektibong serotonin reuptake inhibitor.�Mga Neurosci sa Harap.�2014;8:189.�[PMC free article]�[PubMed]
100. Popa D, Cerdan J, Rep�rant C, et al. Isang longitudinal na pag-aaral ng 5-HT outflow sa panahon ng talamak na paggamot sa fluoxetine gamit ang isang bagong pamamaraan ng talamak na microdialysis sa isang napaka-emosyonal na strain ng mouse.�Eur J Pharmacol.�2010;628(1):83�90.�[PubMed]
101. Atake K, Yoshimura R, Hori H, et al. Ang Duloxetine, isang selective noradrenaline reuptake inhibitor, ay nagpapataas ng antas ng plasma ng 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol ngunit hindi homovanillic acid sa mga pasyenteng may major depressive disorder.�Clin Psychopharmacol Neurosci.�2014;12(1):37�40.�[PMC free article][PubMed]
102. Ueda N, Yoshimura R, Shinkai K, Nakamura J. Ang mga antas ng plasma ng catecholamine metabolites ay hinuhulaan ang tugon sa sulpiride o fluvoxamine sa major depression.�Pharmacopsychiatry.�2002;35(05):175�181.[PubMed]
103. Yamana M, Atake K, Katsuki A, Hori H, Yoshimura R. Mga biological marker ng dugo para sa paghula ng tugon ng escitalopram sa mga pasyenteng may pangunahing depressive disorder: paunang pag-aaral.�J Depress Pagkabalisa.�2016;5: 222.
104. Parker KJ, Schatzberg AF, Lyons DM. Neuroendocrine na aspeto ng hypercortisolism sa major depression.�Horm Behav.�2003;43(1):60�66.�[PubMed]
105. Stetler C, Miller GE. Depression at hypothalamic-pituitary-adrenal activation: isang quantitative summary ng apat na dekada ng pananaliksik.�Psychosom Med.�2011;73(2):114�126.�[PubMed]
106. Herane Vives A, De Angel V, Papadopoulos A, et al. Ang kaugnayan sa pagitan ng cortisol, stress at sakit sa isip: Mga bagong insight gamit ang pagsusuri sa buhok.�J Psychiatr Re.�2015;70: 38`49. [PubMed]
107. Fischer S, Strawbridge R, Vives AH, Cleare AJ. Cortisol bilang isang predictor ng psychological therapy response sa mga depressive disorder: sistematikong pagsusuri at meta-analysis.�Br J Psychiatry.�2017;210(2):105�109.�[PubMed]
108. Anacker C, Zunszain PA, Carvalho LA, Pariante CM. Ang glucocorticoid receptor: pivot ng depression at ng antidepressant na paggamot?�Psychoneuroendocrinology.�2011;36(3):415�425.�[PMC free article][PubMed]
109. Markopoulou K, Papadopoulos A, Juruena MF, Poon L, Pariante CM, Cleare AJ. Ang ratio ng cortisol/DHEA sa depression na lumalaban sa paggamot.�Psychoneuroendocrinol.�2009;34(1):19�26.�[PubMed]
110. Joffe RT, Pearce EN, Hennessey JV, Ryan JJ, Stern RA. Subclinical hypothyroidism, mood, at cognition sa mga matatanda: isang pagsusuri.�Int J Geriatr Psychiatry.�2013;28(2):111�118.�[PMC free article][PubMed]
111. Duval F, Mokrani MC, Erb A, et al. Chronobiological hypothalamic�pituitary�thyroid axis status at antidepressant na kinalabasan sa major depression.�Psychoneuroendocrinol.�2015;59: 71`80. [PubMed]
112. Marsden W. Synaptic plasticity sa depression: molecular, cellular at functional correlates.�Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.�2013;43: 168`184. [PubMed]
113. Duman RS, Voleti B. Signaling pathways na pinagbabatayan ng pathophysiology at paggamot ng depression: novel mechanisms for rapid-acting agents.�Mga Uso Neurosci.�2012;35(1):47�56.[PMC free article]�[PubMed]
114. Ripke S, Wray NR, Lewis CM, et al. Isang mega-analysis ng genome-wide association studies para sa major depressive disorder.�Mol Psychiatry.�2013;18(4):497�511.�[PMC free article]�[PubMed]
115. Mullins N, Power R, Fisher H, et al. Mga polygenic na pakikipag-ugnayan sa kahirapan sa kapaligiran sa etiology ng major depressive disorder.�Psychol Med.�2016;46(04):759�770.�[PMC free article]�[PubMed]
116. Lewis S. Neurological disorder: telomeres at depression.�Nat Rev Neurosci.�2014;15(10): 632.[PubMed]
117. Lindqvist D, Epel ES, Mellon SH, et al. Mga sakit sa saykayatriko at haba ng leukocyte telomere: pinagbabatayan na mga mekanismo na nag-uugnay sa sakit sa isip sa pagtanda ng selula.�Neurosci Biobehav Rev.�2015;55: 333`364. [PMC free article]�[PubMed]
118. McCall WV. Isang biomarker ng rest-activity upang mahulaan ang tugon sa mga SSRI sa pangunahing depressive disorder.�J Psychiatr Re.�2015;64: 19`22. [PMC free article]�[PubMed]
119. Schuch FB, Deslandes AC, Stubbs B, Gosmann NP, da Silva CTB, de Almeida Fleck MP. Neurobiological effect ng ehersisyo sa major depressive disorder: isang sistematikong pagsusuri.�Neurosci Biobehav Rev.�2016;61: 1`11. [PubMed]
120. Foster JA, Neufeld K-AM. Gut�brain axis: kung paano naiimpluwensyahan ng microbiome ang pagkabalisa at depresyon.�Mga Uso Neurosci.�2013;36(5):305�312.�[PubMed]
121. Quattrocki E, Baird A, Yurgelun-Todd D. Biyolohikal na aspeto ng ugnayan sa pagitan ng paninigarilyo at depresyon.�Harv Rev Psychiatry.�2000;8(3):99�110.�[PubMed]
122. Maes M, Kubera M, Obuchowiczwa E, Goehler L, Brzeszcz J. Ang maramihang mga komorbididad ng depresyon ay ipinaliwanag ng (neuro)na pamamaga at oxidative at nitrosative na mga daanan ng stress.�Neuro Endocrinol Lett.�2011;32(1):7�24.�[PubMed]
123. Miller G, Rohleder N, Cole SW. Ang talamak na interpersonal na stress ay hinuhulaan ang pag-activate ng mga pro- at anti-inflammatory signaling pathway pagkalipas ng anim na buwan.�Psychosom Med.�2009;71(1):57.�[PMC free article][PubMed]
124. Steptoe A, Hamer M, Chida Y. Ang mga epekto ng talamak na sikolohikal na stress sa nagpapalipat-lipat na nagpapaalab na mga kadahilanan sa mga tao: isang pagsusuri at meta-analysis.�Utak Behav Immun.�2007;21(7):901�912.�[PubMed]
125. Danese A, Moffitt TE, Harrington H, et al. Mga masamang karanasan sa pagkabata at mga salik ng panganib sa mga nasa hustong gulang para sa sakit na nauugnay sa edad: depression, pamamaga, at pagkumpol ng mga metabolic risk marker.�Arch Pediatr Adolesc Med.�2009;163(12):1135�1143.�[PMC free article]�[PubMed]
126. Ang Danese A, Pariante CM, Caspi A, Taylor A, Poulton R. Ang pagmamaltrato sa pagkabata ay hinuhulaan ang pamamaga ng mga nasa hustong gulang sa isang pag-aaral sa kursong buhay.�Proc Natl Acad Sci US A.�2007;104(4):1319�1324.�[PMC free article][PubMed]
127. Danese A, Caspi A, Williams B, et al. Ang biological na pag-embed ng stress sa pamamagitan ng mga proseso ng pamamaga sa pagkabata.�Mol Psychiatry.�2011;16(3):244�246.�[PMC free article]�[PubMed]
128. Suzuki A, Poon L, Kumari V, Cleare AJ. Mga bias ng takot sa emosyonal na pagpoproseso ng mukha kasunod ng trauma ng pagkabata bilang marker ng resilience at vulnerability sa depression.�Pagmamaltrato sa Bata.�2015;20(4):240�250.�[PubMed]
129. Strawbridge R, Batang AH. HPA axis at cognitive dysregulation sa mga mood disorder. Sa: McIntyre RS, Cha DS, mga editor.�Cognitive Impairment sa Major Depressive Disorder: Clinical Relevance, Biological Substrates, at Mga Oportunidad sa Paggamot.�Cambridge: Cambridge University Press; 2016. pp. 179�193.
130. Keller J, Gomez R, Williams G, et al. HPA axis sa major depression: cortisol, clinical symptomatology at genetic variation ay hinuhulaan ang cognition.�Mol Psychiatry.�2016 Agosto 16;�Epub.�[PMC free article]�[PubMed]
131. Hanson ND, Owens MJ, Nemeroff CB. Depression, antidepressants, at neurogenesis: isang kritikal na reappraisal.�Neuropsychopharmacol.�2011;36(13):2589�2602.�[PMC free article]�[PubMed]
132. Chen Y, Baram TZ. Tungo sa pag-unawa kung paano nireprograma ng stress sa maagang buhay ang mga cognitive at emosyonal na network ng utak.�Neuropsychopharmacol.�2015;41(1):197�206.�[PMC free article]�[PubMed]
133. Porter RJ, Gallagher P, Thompson JM, Young AH. Neurocognitive impairment sa mga pasyenteng walang droga na may major depressive disorder.�Br J Psychiatry.�2003;182: 214`220. [PubMed]
134. Gallagher P, Robinson L, Gray J, Young A, Porter R. Neurocognitive function kasunod ng pagpapatawad sa major depressive disorder: potensyal na layunin na marker ng tugon?�Aust NZJ Psychiatry.�2007;41(1):54�61.�[PubMed]
135. Pittenger C, Duman RS. Stress, depression, at neuroplasticity: isang convergence ng mga mekanismo.�Neuropsychopharmacol.�2008;33(1):88�109.�[PubMed]
136. B�ckman L, Nyberg L, Lindenberger U, Li SC, Farde L. The correlative triad among aging, dopamine, and cognition: current status and future prospects.�Neurosci Biobehav Rev.�2006;30(6):791�807.�[PubMed]
137. Allison DJ, Ditor DS. Ang karaniwang inflammatory etiology ng depression at cognitive impairment: isang therapeutic target.�J Neuroinflammation.�2014;11:151.�[PMC free article]�[PubMed]
138. Rosenblat JD, Brietzke E, Mansur RB, Maruschak NA, Lee Y, McIntyre RS. Pamamaga bilang isang neurobiological substrate ng cognitive impairment sa bipolar disorder: Ebidensya, pathophysiology at mga implikasyon ng paggamot.�J Affect Disorder.�2015;188: 149`159. [PubMed]
139. Krogh J, Benros ME, J�rgensen MB, Vesterager L, Elfving B, Nordentoft M. Ang kaugnayan sa pagitan ng mga sintomas ng depresyon, pag-andar ng pag-iisip, at pamamaga sa malaking depresyon.�Utak Behav Immun.�2014;35: 70`76. [PubMed]
140. Soares CN, Zitek B. Reproductive hormone sensitivity at panganib para sa depression sa buong siklo ng buhay ng babae: isang continuum ng kahinaan?�J Psychiatry Neurosci.�2008;33(4):331.�[PMC free article]�[PubMed]
141. Hiles SA, Baker AL, de Malmanche T, Attia J. Isang meta-analysis ng mga pagkakaiba sa IL-6 at IL-10 sa pagitan ng mga taong may at walang depresyon: pagtuklas sa mga sanhi ng heterogeneity.�Utak Behav Immun.�2012;26(7):1180�1188.�[PubMed]
142. Fontana L, Eagon JC, Trujillo ME, Scherer PE, Klein S. Ang visceral fat adipokine secretion ay nauugnay sa systemic na pamamaga sa napakataba ng mga tao.�Diabetes.�2007;56(4):1010�1013.�[PubMed]
143. Divani AA, Luo X, Datta YH, Flaherty JD, Panoskaltsis-Mortari A. Epekto ng oral at vaginal hormonal contraceptive sa mga nagpapaalab na biomarker ng dugo.�Tagapamagitan Inflamm.�2015;2015: 379501.[PMC free article]�[PubMed]
144. Ramsey JM, Cooper JD, Penninx BW, Bahn S. Pagkakaiba-iba sa mga serum biomarker na may sex at babaeng hormonal status: mga implikasyon para sa mga klinikal na pagsusuri.�Sci Rep.�2016;6:26947.�[PMC free article]�[PubMed]
145. Eyre H, Lavretsky H, Kartika J, Qassim A, Baune B. Modulatory effects ng antidepressant classes sa likas at adaptive na immune system sa depression.�Pharmacopsychiatry.�2016;49(3):85�96.[PMC free article]�[PubMed]
146. Hiles SA, Baker AL, de Malmanche T, Attia J. Interleukin-6, C-reactive na protina at interleukin-10 pagkatapos ng antidepressant na paggamot sa mga taong may depresyon: isang meta-analysis.�Psychol Med.�2012;42(10):2015�2026.�[PubMed]
147. Janssen DG, Caniato RN, Verster JC, Baune BT. Isang psychoneuroimmunological review sa mga cytokine na kasangkot sa antidepressant treatment response.�Hum Psychopharmacol.�2010;25(3):201�215.�[PubMed]
148. Artigas F. Serotonin receptors na kasangkot sa antidepressant effect.�Pharmacol Ther.�2013;137(1):119�131.�[PubMed]
149. Lee BH, Kim YK. Ang mga tungkulin ng BDNF sa pathophysiology ng major depression at sa antidepressant na paggamot.�Pagsisiyasat ng Psychiatry.�2010;7(4):231�235.�[PMC free article]�[PubMed]
150. Hashimoto K. Inflammatory biomarker bilang differential predictors ng antidepressant response.�Int J Mol Sci.�2015;16(4):7796�7801.�[PMC free article]�[PubMed]
151. Goldberg D. Ang heterogeneity ng �major depression�World Psychiatry.�2011;10(3):226�228.[PMC free article]�[PubMed]
152. Arnow BA, Blasey C, Williams LM, et al. Mga subtype ng depresyon sa paghula ng tugon ng antidepressant: isang ulat mula sa pagsubok ng iSPOT-D.�Am J Psychiatry.�2015;172(8):743�750.�[PubMed]
153. Kunugi H, Hori H, Ogawa S. Mga biochemical marker na subtyping major depressive disorder.�Psychiatry Clin Neurosci.�2015;69(10):597�608.�[PubMed]
154. Baune B, Stuart M, Gilmour A, et al. Ang kaugnayan sa pagitan ng mga subtype ng depression at cardiovascular disease: isang sistematikong pagsusuri ng mga biological na modelo.�Transl Psychiatry.�2012;2(3): e92.[PMC free article]�[PubMed]
155. Vogelzangs N, Duivis HE, Beekman AT, et al. Samahan ng mga depressive disorder, katangian ng depression at antidepressant na gamot na may pamamaga.�Transl Psychiatry.�2012;2: e79.[PMC free article]�[PubMed]
156. Lamers F, Vogelzangs N, Merikangas K, De Jonge P, Beekman A, Penninx B. Katibayan para sa pagkakaiba-iba ng papel ng HPA-axis function, pamamaga at metabolic syndrome sa melancholic versus atypical depression.�Mol Psychiatry.�2013;18(6):692�699.�[PubMed]
157. Penninx BW, Milaneschi Y, Lamers F, Vogelzangs N. Pag-unawa sa mga kahihinatnan ng somatic ng depresyon: mga biological na mekanismo at ang papel ng profile ng sintomas ng depresyon.�BMC Med.�2013;11(1): 1.[PMC free article]�[PubMed]
158. Capuron L, Su S, Miller AH, et al. Mga Sintomas ng Depressive at Metabolic Syndrome: Ang Pamamaga ba ang Pinagbabatayan na Link?�Biol Psychiatry.�2008;64(10):896�900.�[PMC free article]�[PubMed]
159. Dantzer R, O�Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. Mula sa pamamaga hanggang sa pagkakasakit at depresyon: kapag nasakop ng immune system ang utak.�Nat Rev Neurosci.�2008;9(1):46�56.[PMC free article]�[PubMed]
160. Maes M, Berk M, Goehler L, et al. Ang depresyon at pag-uugali sa pagkakasakit ay mga tugon na nakaharap kay Janus sa mga pinagsasaluhang nagpapaalab na landas.�BMC Med.�2012;10:66.�[PMC free article]�[PubMed]
161. Merikangas KR, Jin R, He JP, et al. Pagkalat at pagkakaugnay ng bipolar spectrum disorder sa inisyatiba ng survey sa kalusugan ng isip sa mundo.�Arch Gen Psychiatry.�2011;68(3):241�251.�[PMC free article][PubMed]
162. Hirschfeld RM, Lewis L, Vornik LA. Mga pananaw at epekto ng bipolar disorder: gaano na ba talaga tayo narating? Mga resulta ng national depressive at manic-depressive association 2000 survey ng mga indibidwal na may bipolar disorder.�J Clin Psychiatry. `2003;64(2):161�174.�[PubMed]
163. Young AH, MacPherson H. Detection ng bipolar disorder.�Br J Psychiatry.�2011;199(1):3�4.[PubMed]
164. V�hringer PA, Perlis RH. Pagtatangi sa pagitan ng bipolar disorder at major depressive disorder.�Psychiatr Clin North Am.�2016;39(1):1�10.�[PubMed]
165. Becking K, Spijker AT, Hoencamp E, Penninx BW, Schoevers RA, Boschloo L. Mga kaguluhan sa hypothalamic-pituitary-adrenal axis at immunological na aktibidad na nag-iiba sa pagitan ng unipolar at bipolar depressive episodes.�PLoS One.�2015;10(7):e0133898.�[PMC free article]�[PubMed]
166. Huang TL, Lin FC. High-sensitivity C-reactive protein level sa mga pasyenteng may major depressive disorder at bipolar mania.�Prog NeuroPsychopharmacol Biol Psychiatry.�2007;31(2):370�372.�[PubMed]
167. Angst J, Gamma A, Endrass J. Mga kadahilanan ng peligro para sa bipolar at depression spectra.�Acta Psychiatr Scand.�2003;418: 15`19. [PubMed]
168. Fekadu A, Wooderson S, Donaldson C, et al. Isang multidimensional na tool upang mabilang ang paglaban sa paggamot sa depresyon: ang paraan ng pagtatanghal ng Maudsley.�J Clin Psychiatry. `2009;70(2):177.�[PubMed]
169. Papakostas G, Shelton R, Kinrys G, et al. Pagtatasa ng isang multi-assay, serum-based na biological diagnostic test para sa major depressive disorder: isang pilot at replication study.�Mol Psychiatry.�2013;18(3):332�339.�[PubMed]
170. Fan J, Han F, Liu H. Mga hamon sa pagsusuri ng malaking data.�Natl Sci Rev.�2014;1(2):293�314.[PMC free article]�[PubMed]
171. Li L, Jiang H, Qiu Y, Ching WK, Vassiliadis VS. Pagtuklas ng mga metabolite biomarker: pagsusuri ng flux at diskarte sa network ng reaksyon-reaksyon.�BMC Syst Biol.�2013;7(Suppl 2):S13.�[PMC free article][PubMed]
172. Patel MJ, Khalaf A, Aizenstein HJ. Pag-aaral ng depression gamit ang imaging at machine learning na mga pamamaraan.�NeuroImage Clin.�2016;10: 115`123. [PMC free article]�[PubMed]
173. Lanquillon S, Krieg JC, Bening-Abu-Shach U, Vedder H. Cytokine production and treatment response in major depressive disorder.�Neuropsychopharmacol.�2000;22(4):370�379.�[PubMed]
174. Lindqvist D, Janelidze S, Erhardt S, Tr�skman-Bendz L, Engstr�m G, Brundin L. Mga biomarker ng CSF sa mga nagtatangkang magpakamatay�isang pangunahing bahagi ng pagsusuri.�Acta Psychiatr Scand.�2011;124(1):52�61.�[PubMed]
175. Hidalgo-Mazzei D, Murru A, Reinares M, Vieta E, Colom F. Malaking data sa kalusugan ng isip: isang mapaghamong pira-pirasong hinaharap.�World Psychiatry.�2016;15(2):186�187.�[PMC free article]�[PubMed]
176. Consortium C-DGotPG Identification ng risk loci na may magkakabahaging epekto sa limang pangunahing psychiatric disorder: isang genome-wide analysis.�Lancet. 2013;381(9875):1371�1379.�[PMC free article]�[PubMed]
177. Dipnall JF, Pasco JA, Berk M, et al. Pinagsasama-sama ang data mining, machine learning, at tradisyonal na istatistika para makita ang mga biomarker na nauugnay sa depression.�PLoS One.�2016;11(2):e0148195.�[PMC free article][PubMed]
178. K�hler O, Benros ME, Nordentoft M, et al. Epekto ng anti-inflammatory treatment sa depression, mga sintomas ng depresyon, at masamang epekto: isang sistematikong pagsusuri at meta-analysis ng mga randomized na klinikal na pagsubok.�JAMA Psychiatry.�2014;71(12):1381�1391.�[PubMed]
179. Wolkowitz OM, Reus VI, Chan T, et al. Antiglucocorticoid na paggamot ng depression: double-blind ketoconazole.�Biol Psychiatry.�1999;45(8):1070�1074.�[PubMed]
180. McAllister-Williams RH, Anderson IM, Finkelmeyer A, et al. Antidepressant augmentation na may metyrapone para sa depression na lumalaban sa paggamot (ang ADD study): isang double-blind, randomized, placebo-controlled na pagsubok.�Lancet Psychiatry.�2016;3(2):117�127.�[PubMed]
181. Gallagher P, Batang AH. Paggamot ng Mifepristone (RU-486) para sa depression at psychosis: Isang pagsusuri ng mga therapeutic implication.�Neuropsychiatr Dis Treat.�2006;2(1):33�42.�[PMC free article]�[PubMed]
182. Otte C, Hinkelmann K, Moritz S, et al. Modulasyon ng mineralocorticoid receptor bilang add-on na paggamot sa depression: isang randomized, double-blind, placebo-controlled proof-of-concept study.�J Psychiatr Re.�2010;44(6):339�346.�[PubMed]
183. Ozbolt LB, Nemeroff CB. HPA axis modulation sa paggamot ng mga mood disorder.�Psychiatr Disorder.�2013;51: 1147`1154.
184. Walker AK, Budac DP, Bisulco S, et al. Ang NMDA receptor blockade ng ketamine ay nag-aalis ng lipopolysaccharide-induced depressive-like na pag-uugali sa C57BL/6J na mga daga.�Neuropsychopharmacol.�2013;38(9):1609�1616.�[PMC free article]�[PubMed]
185. Lesp�rance F, Frasure-Smith N, St-Andr� E, Turecki G, Lesp�rance P, Wisniewski SR. Ang bisa ng omega-3 supplementation para sa major depression: isang randomized controlled trial.�J Clin Psychiatry. `2010;72(8):1054�1062.�[PubMed]
186. Kim S, Bae K, Kim J, et al. Ang paggamit ng mga statin para sa paggamot ng depression sa mga pasyente na may acute coronary syndrome.�Transl Psychiatry.�2015;5(8):e620.�[PMC free article]�[PubMed]
187. Shishehbor MH, Brennan ML, Aviles RJ, et al. Ang mga statin ay nagpo-promote ng potent systemic antioxidant effect sa pamamagitan ng mga partikular na inflammatory pathway.�Sirkulasyon.�2003;108(4):426�431.�[PubMed]
188. Mercier A, Auger-Aubin I, Lebeau JP, et al. Katibayan ng reseta ng mga antidepressant para sa mga hindi psychiatric na kondisyon sa pangunahing pangangalaga: isang pagsusuri ng mga alituntunin at sistematikong pagsusuri.�BMC Family Practice.�2013;14(1):55.�[PMC free article]�[PubMed]
189. Freland L, Beaulieu JM. Pagbabawal ng GSK3 ng lithium, mula sa mga solong molekula hanggang sa mga network ng senyas.�Front Mol Neurosci.�2012;5:14.�[PMC free article]�[PubMed]
190. Horowitz MA, Zunszain PA. Neuroimmune at neuroendocrine abnormalities sa depression: dalawang panig ng parehong barya.�Ann NY Acad Sci.�2015;1351(1):68�79.�[PubMed]
191. Juruena MF, Cleare AJ. Magpatong sa pagitan ng hindi tipikal na depresyon, seasonal affective disorder at chronic fatigue syndrome.�Rev Bras Psiquiatr.�2007;29:S19�S26.�[PubMed]
192. Castr�n E, Kojima M. Brain-derived neurotrophic factor sa mood disorders at antidepressant treatments.�Neurobiol Dis.�2017;97(Pt B):119�126.�[PubMed]
193. Pan A, Keum N, Okereke OI, et al. Bidirectional association sa pagitan ng depression at metabolic syndrome isang sistematikong pagsusuri at meta-analysis ng epidemiological studies.�Pangangalaga sa Diabetes.�2012;35(5):1171�1180.�[PMC free article]�[PubMed]
194. Carvalho AF, Rocha DQ, McIntyre RS, et al. Adipokines bilang umuusbong na mga biomarker ng depresyon: isang sistematikong pagsusuri at meta-analysis.�J Psychiatric Res.�2014;59: 28`37. [PubMed]
195. Wise T, Cleare AJ, Herane A, Young AH, Arnone D. Diagnostic at therapeutic utility ng neuroimaging sa depression: isang pangkalahatang-ideya.�Neuropsychiatr Dis Treat.�2014;10: 1509`1522.[PMC free article]�[PubMed]
196. Tamatam A, Khanum F, Bawa AS. Mga genetic na biomarker ng depresyon.�Indian J Hum Genet.�2012;18(1):20.�[PMC free article]�[PubMed]
197. Yoshimura R, Nakamura J, Shinkai K, Ueda N. Klinikal na tugon sa antidepressant na paggamot at mga antas ng 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol: mini review.�Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.�2004;28(4):611�616.�[PubMed]
198. Piercionek T, Adekunte O, Watson S, Ferrier N, Alabi A. Tungkulin ng corticosteroids sa tugon ng antidepressant.�ChronoPhys Ther.�2014;4: 87`98.
199. Hage MP, Azar ST. Ang link sa pagitan ng thyroid function at depression.�J Thyroid Res.�2012;2012:590648.�[PMC free article]�[PubMed]
200. Dunn EC, Brown RC, Dai Y, et al. Mga genetic determinants ng depression: kamakailang natuklasan at mga direksyon sa hinaharap.�Harv Rev Psychiatry.�2015;23(1):1.�[PMC free article]�[PubMed]
201. Yang CC, Hsu YL. Isang pagsusuri ng mga naisusuot na detektor ng paggalaw na nakabatay sa accelerometry para sa pagsubaybay sa pisikal na aktibidad.�Mga sensor.�2010;10(8):7772�7788.�[PMC free article]�[PubMed]
El Paso, TX. Ang Chiropractor na si Dr. Alexander Jimenez ay tumitingin sa iba't ibang kondisyon na maaaring magdulot ng malalang pananakit. Kabilang dito ang:
Sakit sa buto ang sakit ay isang kumplikadong phenomenon na kinasasangkutan ng masalimuot na pagpoproseso ng neurophysiological sa lahat ng antas ng pathway ng sakit. Ang mga opsyon sa paggamot na magagamit upang maibsan ang pananakit ng kasukasuan ay medyo limitado, at karamihan sa mga pasyente ng arthritis ay nag-uulat lamang ng katamtamang pagpapagaan ng pananakit sa mga kasalukuyang paggamot. Ang isang mas mahusay na pag-unawa sa mga mekanismo ng neural na responsable para sa pananakit ng musculoskeletal at pagtukoy ng mga bagong target ay makakatulong sa pagbuo ng mga pharmacological therapies sa hinaharap. Sinusuri ng artikulong ito ang ilan sa pinakabagong pananaliksik sa mga salik na nag-aambag sa pananakit ng kasukasuan at sumasaklaw sa mga lugar tulad ng mga cannabinoid, mga receptor na naka-activate sa protina, mga channel ng sodium, mga cytokine, at mga potensyal na channel ng transient receptor. Tinalakay din ang umuusbong na hypothesis na ang osteoarthritis ay may bahaging neuropathic.
pagpapakilala
Ang organisasyong pangkalusugan sa mundo ay nagraranggo ng mga musculoskeletal disorder bilang ang pinakamadalas na sanhi ng kapansanan sa modernong mundo, na nakakaapekto sa isa sa tatlong matatanda [1]. Ang higit na nakababahala ay ang paglaganap ng mga sakit na ito ay tumataas habang ang ating kaalaman sa kanilang pinagbabatayan na mga sanhi ay medyo pasimula.
Fig. 1 Isang eskematiko na naglalarawan ng ilan sa mga target na kilala sa modulate joint pain. Maaaring ilabas ang mga neuromodulators mula sa mga nerve terminal pati na rin ang mga mast cell at macrophage upang baguhin ang afferent mechanosensitivity. Maaaring i-activate ng mga endovanilloid, acid, at nakakalason na init ang mga transient receptor potential na vanilloid type 1 (TRPV1) na mga channel ng ion na humahantong sa paglabas ng algogenic substance na P (SP), na kasunod na nagbubuklod sa mga neurokinin-1 (NK1) na mga receptor. Ang mga protease ay maaaring mag-cleave at pasiglahin ang protease-activated receptors (PARs). Sa ngayon, ang PAR2 at PAR4 ay ipinakita na nagpaparamdam sa magkasanib na pangunahing afferent. Ang endocannabinoid anandamide (AE) ay ginawa on demand at synthesize mula sa N-arachidonoyl phosphatidylethanolamine (NAPE) sa ilalim ng enzymatic action ng phospholipases. Ang isang bahagi ng AE ay nagbubuklod sa cannabinoid-1 (CB1) na mga receptor na humahantong sa neuronal desensitization. Ang hindi nakatali na AE ay mabilis na kinukuha ng isang anandamide membrane transporter (AMT) bago hinati ng isang fatty acid amide hydrolase (FAAH) sa ethanolamine (Et) at arachidonic acid (AA). Ang cytokines tumor necrosis factor-?(TNF-?), interleukin-6 (IL-6) at interleukin1-beta (IL-1?) Maaaring magbigkis sa kani-kanilang mga receptor upang mapahusay ang paghahatid ng sakit. Panghuli, ang tetrodotoxin (TTX)-resistant sodium channels (Nav1.8) ay kasangkot sa neuronal sensitization.
Ang mga pasyente ay nananabik para sa kanilang Malalang sakit mawala; gayunpaman, ang kasalukuyang iniresetang analgesics ay higit na hindi epektibo at sinamahan ng malawak na hanay ng mga hindi gustong epekto. Dahil dito, milyun-milyong tao sa buong mundo ang nagdurusa mula sa mga nakakapanghina na epekto ng pananakit ng kasukasuan, kung saan walang kasiya-siyang paggamot [2].
Mahigit sa 100 iba't ibang anyo ng arthritis ang pinakakaraniwan ay osteoarthritis (OA). Ang OA ay isang progressively degenerative joint disease na nagdudulot ng malalang pananakit at pagkawala ng function. Karaniwan, ang OA ay ang kawalan ng kakayahan ng joint na maayos na maayos ang pinsala bilang tugon sa labis na puwersa na inilalagay dito. Ang biological at psychosocial na mga kadahilanan na bumubuo ng talamak na sakit ng OA ay hindi lubos na nauunawaan, bagaman ang patuloy na pananaliksik ay nagbubunyag ng kumplikadong katangian ng mga sintomas ng sakit [2]. Ang mga kasalukuyang therapeutics, tulad ng mga non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), ay nagbibigay ng ilang sintomas na lunas, binabawasan ang sakit sa maikling panahon, ngunit hindi nagpapagaan ng sakit sa buong buhay ng pasyente. Higit pa rito, ang mga high-dose na NSAID ay hindi maaaring inumin nang paulit-ulit sa loob ng maraming taon, dahil ito ay maaaring humantong sa renal toxicity at gastrointestinal bleeding.
Ayon sa kaugalian, ang pananaliksik sa arthritis ay higit na nakatuon sa articular cartilage bilang pangunahing target para sa therapeutic development ng mga nobelang OA na gamot para sa pagbabago ng sakit. Ang chondrogenic focus na ito ay nagbigay ng bagong liwanag sa masalimuot na biochemical at biomechanical na mga kadahilanan na nakakaimpluwensya sa pag-uugali ng chondrocyte sa mga may sakit na joints. Gayunpaman, dahil ang articular cartilage ay aneural at avascular, ang tissue na ito ay malamang na hindi pinagmumulan ng sakit na OA. Ang katotohanang ito, kasama ang mga natuklasan na walang ugnayan sa pagitan ng pinsala ng articular cartilage at sakit sa mga pasyente ng OA [3,4] o mga preclinical na modelo ng OA [5], ay nagdulot ng pagbabago sa focus upang bumuo ng mga gamot para sa epektibong pagkontrol sa sakit. . Susuriin ng artikulong ito ang pinakabagong mga natuklasan sa pagsasaliksik ng joint pain at i-highlight ang ilan sa mga umuusbong na target na maaaring kinabukasan ng pamamahala ng sakit sa arthritis (i-summarized sa Fig. 1)
Cytokines
Ang mga aksyon ng iba't ibang mga cytokine sa magkasanib na mga pag-aaral sa neurophysiology ay medyo kitang-kita kamakailan. Halimbawa, ang Interleukin-6 (IL-6), ay isang cytokine na karaniwang nagbubuklod sa membrane-bound na IL-6 receptor (IL-6R). Ang IL-6 ay maaari ding magsenyas sa pamamagitan ng pagbubuklod sa isang natutunaw na IL-6R (SIL-6R) upang makagawa ng isang IL-6/sIL-6R complex. Ang IL-6/sIL-6R complex na ito ay kasunod na lybinds sa isang transmembrane glycoprotein subunit 130(gp130), at sa gayon ay nagpapahintulot sa IL-6 na magsenyas sa mga cell na hindi constitutively express membrane-bound IL-6R [25,26]. Ang IL-6 at SIL-6R ay mga pangunahing manlalaro sa systemic na pamamaga at arthritis, dahil ang upregulation ng pareho ay natagpuan sa serum at synovial fluid ng mga pasyente ng RA. [27,29]. Kamakailan, napagmasdan ni Vazquez et al. na ang co-administration ng IL-6/sIL-6R sa mga tuhod ng daga ay nagdulot ng pananakit na dulot ng pamamaga, gaya ng ipinakita ng pagtaas ng tugon ng mga neuron ng spinal dorsal horn sa mekanikal na pagpapasigla ng tuhod at iba pang bahagi. ng hindlimb [30]. Nakita rin ang hyperexcitability ng spinal neuron nang lokal na inilapat ang IL-6/sIL-6R sa spinal cord. Ang spinal application ng natutunaw na gp130 (na magpupunas ng mga IL-6/sIL-6R complex, sa gayon ay binabawasan ang trans-signaling) ay humadlang sa IL-6/sIL-6R-induced central sensitization. Gayunpaman, ang talamak na aplikasyon ng natutunaw na gp130 lamang ay hindi nakabawas sa mga tugon ng neuronal sa naitatag na magkasanib na pamamaga.
Ang mga transient receptor potential (TRP) na channel ay mga non-selective cation channel na kumikilos bilang mga integrator ng iba't ibang physiological at pathophysiological na proseso. Bilang karagdagan sa thermosensation, chemosensation, at mechanosensation, ang mga TRP channel ay kasangkot sa modulasyon ng sakit at pamamaga. Halimbawa, ang TRP vanilloid-1 (TRPV1) ion channels ay ipinakita na nag-aambag sa joint inflammatory pain dahil ang thermal hyperalgesia ay hindi maalis sa TRPV1 mono arthritic mice [31]. Katulad nito, ang TRP ankyrin-1 (TRPA1) ion channels ay kasangkot sa arthritic mechano hypersensitivity bilang blockade ng receptor na may mga piling antagonist na nagpapahina ng mekanikal na sakit sa Freunds complete adjuvant model inflammation [32,33]. Ang karagdagang katibayan na ang TRPV1 ay maaaring kasangkot sa neurotransmission ng sakit sa OA ay nagmumula sa mga pag-aaral kung saan ang neuronal TRPV1 expression ay nakataas sa modelo ng sodium monoiodoacetate ng OA [34]. Bilang karagdagan, binawasan ng systemic na pangangasiwa ng TRPV1 antagonist na A-889425 ang evoked at spontaneous na aktibidad ng spinal-wide dynamic range at nociception-specific neuron sa monoiodoacetate model [35]. Iminumungkahi ng mga data na ito na ang mga endovanilloid ay maaaring kasangkot sa mga proseso ng sentral na sensitization na nauugnay sa sakit ng OA.
Sa kasalukuyan ay kilala na hindi bababa sa apat na polymorphism sa gene na nag-encode ng TRPV1, na humahantong sa isang pagbabago sa istraktura ng channel ng ion at may kapansanan sa pag-andar. Ang isang partikular na polymorphism (rs8065080) ay nagbabago sa sensitivity ng TRPV1 sa capsaicin, at ang mga indibidwal na nagdadala ng polymorphism na ito ay hindi gaanong sensitibo sa thermal hyperalgesia [36]. Sinuri ng isang kamakailang pag-aaral kung ang mga pasyente ng OA na may rs8065080 polymorphism ay nakaranas ng binagong pananaw sa sakit batay sa genetic anomaly na ito. Natuklasan ng pangkat ng pananaliksik na ang mga pasyenteng may asymptomatic knee OA ay mas malamang na magdala ng rs8065080 gene kaysa sa mga pasyenteng may masakit na mga kasukasuan. [37]. Ang pagmamasid na ito ay nagpapahiwatig na ang mga pasyente ng OA na may normal na paggana; Ang mga channel ng TRPV1 ay may mas mataas na panganib ng pananakit ng kasukasuan at muling pinatutunayan ang potensyal na pagkakasangkot ng TRPV1 sa OA pain perception.
Konklusyon
Bagama't nananatili ang hadlang sa epektibong paggamot sa sakit sa arthritis, ang mga malalaking hakbang ay ginagawa sa aming pag-unawa sa mga proseso ng neurophysiological na responsable para sa pagbuo ng pananakit ng kasukasuan. Ang mga bagong target ay patuloy na natutuklasan, habang ang mga mekanismo sa likod ng mga kilalang landas ay higit na binibigyang kahulugan at pino. Ang pag-target sa isang partikular na receptor o ion channel ay malamang na hindi solusyon sa pag-normalize ng joint pain, ngunit sa halip ay isang polypharmacy approach ang ipinahiwatig kung saan ang iba't ibang mediator ay ginagamit sa kumbinasyon sa panahon ng mga partikular na yugto ng sakit. Ang pag-unrave ng functional circuitry sa bawat antas ng pathway ng sakit ay mapapabuti rin ang ating kaalaman sa kung paano nabubuo ang joint pain. Halimbawa, ang pagtukoy sa mga peripheral mediator ng joint pain ay magbibigay-daan sa amin na kontrolin ang nociception sa loob ng joint at malamang na maiwasan ang mga gitnang epekto ng systemically administered pharmacotherapeutics.
FACETOGENIC PAIN
FACET SYNDROME & FACETOGENIC PAIN
Facet syndrome ay isang articular disorder na nauugnay sa lumbar facet joints at sa kanilang mga innervation at nagdudulot ng parehong lokal at radiating facetogenic na sakit.
Ang sobrang pag-ikot, extension, o pagbaluktot ng gulugod (paulit-ulit na labis na paggamit) ay maaaring magresulta sa mga degenerative na pagbabago sa kartilago ng kasukasuan. Bilang karagdagan, maaaring may kasamang mga degenerative na pagbabago sa ibang mga istruktura, kabilang ang intervertebral disc.
CERVICAL FACET SYNDROME & FACETOGENIC PAIN
Axial neck pain (bihirang lumalabas sa mga balikat), pinaka-karaniwan nang unilaterally.
Pananakit na may at/o limitasyon ng extension at pag-ikot
Lambing sa palpation
Lumalabas ang facetogenic na sakit sa lokal o sa mga balikat o itaas na likod, at bihirang lumaganap sa harap o pababa sa isang braso o sa mga daliri bilang isang herniated disc.
LUMBAR FACET SYNDROME & FACETOGENIC PAIN
Sakit o lambot sa ibabang likod.
Lokal na lambot / paninigas sa tabi ng gulugod sa ibabang likod.
Pananakit, paninigas, o kahirapan sa ilang mga paggalaw (tulad ng pagtayo ng tuwid o pagtayo mula sa isang upuan.
Sakit sa hyperextension
Ang tinutukoy na sakit mula sa upper lumbar facet joints ay maaaring umabot sa flank, hip, at upper lateral thigh.
Ang tinutukoy na sakit mula sa lower lumbar facet joints ay maaaring tumagos nang malalim sa hita, laterally at/o posteriorly.
Ang L4-L5 at L5-S1 facet joints ay maaaring tumukoy sa sakit na umaabot sa distal lateral leg, at sa mga bihirang pagkakataon, hanggang sa paa.
GAMOT NA BATAY SA EBIDENSYA
Batay sa ebidensya na Interventional Pain Medicine ayon sa Clinical Diagnoses
12. Sakit na Nagmumula sa Lumbar Facet Joints
abstract
Kahit na ang pagkakaroon ng isang facet syndrome ay matagal nang pinag-aalinlanganan, ito ngayon ay karaniwang tinatanggap bilang isang klinikal na nilalang. Depende sa pamantayan ng diagnostic, ang zygapophysial joints ay nasa pagitan ng 5% at 15% ng mga kaso ng talamak, axial low back pain. Kadalasan, ang facetogenic na pananakit ay nagreresulta mula sa paulit-ulit na stress at/o pinagsama-samang mababang antas na trauma, na humahantong sa pamamaga at pag-uunat ng joint capsule. Ang pinakamadalas na reklamo ay ang axial low back pain na may tinutukoy na sakit na nakikita sa flank, hip, at hita. Walang mga natuklasan sa pisikal na eksaminasyon ang pathognomonic para sa diagnosis. Ang pinakamalakas na indicator para sa lumbar facetogenic pain ay ang pagbabawas ng sakit pagkatapos ng anesthetic blocks ng rami mediales (medial branches) ng rami dorsales na nagpapapasok sa mga facet joints. Dahil maaaring mangyari ang maling-positibo at, posibleng, maling-negatibong mga resulta, dapat na maingat na bigyang-kahulugan ang mga resulta. Sa mga pasyenteng may zygapophysial joint pain na kinumpirma ng injection, maaaring isagawa ang mga pamamaraang interbensyon sa konteksto ng isang multidisciplinary, multimodal na regimen sa paggamot na kinabibilangan ng pharmacotherapy, physical therapy, at regular na ehersisyo, at, kung ipinahiwatig, psychotherapy. Sa kasalukuyan, ang gold standard para sa paggamot sa facetogenic na sakit ay radiofrequency treatment (1 B+). Ang ebidensya na sumusuporta sa intra-articular corticosteroids ay limitado; kaya, ito ay dapat na nakalaan para sa mga hindi tumugon sa radiofrequency treatment (2 B1).
Ang Facetogenic Pain na nagmumula sa lumbar facet joints ay isang karaniwang sanhi ng sakit sa mababang likod sa populasyon ng nasa hustong gulang. Ang Goldthwaite ang unang naglalarawan sa sindrom noong 1911, at si Ghormley ay karaniwang kinikilala sa pagbuo ng terminong �facet syndrome� noong 1933. Ang facetogenic pain ay tinukoy bilang sakit na nagmumula sa anumang istraktura na bahagi ng mga facet joints, kabilang ang fibrous capsule , synovial membrane, hyaline cartilage, at buto.35
Mas karaniwan, ito ay resulta ng paulit-ulit na stress at/o pinagsama-samang mababang antas ng trauma. Ito ay humahantong sa pamamaga, na maaaring maging sanhi ng facet joint na mapuno ng likido at pamamaga, na nagreresulta sa pag-uunat ng joint capsule at kasunod na pagbuo ng sakit.27 Ang mga nagpapasiklab na pagbabago sa paligid ng facet joint ay maaari ding makairita sa spinal nerve sa pamamagitan ng foraminal narrowing, na nagreresulta sa sciatica. Bilang karagdagan, natagpuan ng Igarashi et al.28 na ang mga nagpapaalab na cytokine na inilabas sa pamamagitan ng ventral joint capsule sa mga pasyente na may zygapophysial joint degeneration ay maaaring bahagyang responsable para sa mga sintomas ng neuropathic sa mga indibidwal na may spinal stenosis. Ang mga predisposing factor para sa zygapophysial joint pain ay kinabibilangan ng spondylolisthesis/lysis, degenerative disc disease, at advanced age.5
IC KARAGDAGANG PAGSUSULIT
Ang rate ng prevalence ng mga pathological na pagbabago sa facet joints sa radiological examination ay depende sa ibig sabihin ng edad ng mga paksa, ang radiological technique na ginamit, at ang kahulugan ng abnormality. Ang mga degenerative facet joints ay maaaring pinakamahusay na makita sa pamamagitan ng computed tomography (CT) na pagsusuri. 49
SAKIT NG NEUROPATIC
Sakit na pinasimulan o sanhi ng isang pangunahing sugat o dysfunction sa somatosensory nervous system.
Neuropathic sakit ay karaniwang talamak, mahirap gamutin, at kadalasang lumalaban sa karaniwang analgesic na pamamahala.
abstract
Ang sakit sa neuropathic ay sanhi ng isang sugat o sakit ng somatosensory system, kabilang ang mga peripheral fibers (A?, A? at C fibers) at mga central neuron, at nakakaapekto sa 7-10% ng pangkalahatang populasyon. Maramihang mga sanhi ng sakit sa neuropathic ay inilarawan. Ang saklaw nito ay malamang na tumaas dahil sa pagtanda ng pandaigdigang populasyon, pagtaas ng diabetes mellitus, at pinabuting kaligtasan mula sa kanser pagkatapos ng chemotherapy. Sa katunayan, ang mga imbalances sa pagitan ng excitatory at inhibitory somatosensory signaling, mga pagbabago sa mga channel ng ion, at pagkakaiba-iba sa kung paano binago ang mga mensahe ng sakit sa central nervous system lahat ay nasangkot sa sakit na neuropathic. Higit pa rito, ang pasanin ng talamak na sakit sa neuropathic ay tila nauugnay sa pagiging kumplikado ng mga sintomas ng neuropathic, hindi magandang kinalabasan, at mahirap na mga desisyon sa paggamot. Mahalaga, ang kalidad ng buhay ay may kapansanan sa mga pasyenteng may sakit na neuropathic dahil sa tumaas na mga reseta ng gamot at mga pagbisita sa mga tagapagbigay ng pangangalagang pangkalusugan at ang morbidity mula sa sakit mismo at ang nag-uudyok na sakit. Sa kabila ng mga hamon, ang pag-unlad sa pag-unawa sa pathophysiology ng sakit na neuropathic ay nag-uudyok sa pagbuo ng mga bagong diagnostic procedure at mga personalized na interbensyon, na nagbibigay-diin sa pangangailangan para sa isang multidisciplinary na diskarte sa pamamahala ng sakit na neuropathic.
PATHOGENESIS NG NEUROPATHIC PAIN
PERIPHERAL MECHANISMS
Pagkatapos ng peripheral nerve lesion, nagiging mas sensitibo ang mga neuron at nagkakaroon ng abnormal na excitability at mataas na sensitivity sa stimulation.
Ito ay kilala bilang…Peripheral Sensitization!
CENTRAL MECHANISMS
Bilang resulta ng patuloy na kusang aktibidad sa periphery, ang mga neuron ay nagkakaroon ng mas mataas na aktibidad sa background, pinalaki ang mga patlang ng pagtanggap, at tumaas na mga tugon sa mga afferent impulses, kabilang ang normal na tactile stimuli. Ito ay kilala bilang…Central Sensitization!
Ang talamak na pananakit ng neuropathic ay mas madalas sa mga kababaihan (8% kumpara sa 5.7% sa mga lalaki) at sa mga pasyente na higit sa 50 taong gulang (8.9% kumpara sa 5.6% sa mga <49 taong gulang), at kadalasang nakakaapekto sa ibabang likod at ibabang paa. , leeg at itaas na limbs24. Ang lumbar at cervical painful radiculopathies ay marahil ang pinakamadalas na sanhi ng talamak na sakit sa neuropathic. Alinsunod sa mga datos na ito, ang isang survey ng> 12,000 mga pasyente na may malalang pananakit na may parehong mga nociceptive at neuropathic na mga uri ng sakit, na tinukoy sa mga espesyalista sa pananakit sa Germany, ay nagsiwalat na 40% ng lahat ng mga pasyente ay nakaranas ng hindi bababa sa ilang mga katangian ng sakit sa neuropathic (tulad ng mga nasusunog na sensasyon, pamamanhid, at tingling); Ang mga pasyenteng may talamak na pananakit ng likod at radiculopathy ay partikular na naapektuhan25.
Ang kontribusyon ng clinical neurophysiology sa pag-unawa sa mga mekanismo ng tension-type na sakit ng ulo.
abstract
Sa ngayon, ang mga klinikal na neurophysiological na pag-aaral sa tension-type headache (TTH) ay isinagawa na may dalawang pangunahing layunin: (1) upang maitaguyod kung ang ilang neurophysiological parameter ay maaaring kumilos bilang mga marker ng TTH, at (2) upang siyasatin ang physiopathology ng TTH. Tungkol sa unang punto, ang mga kasalukuyang resulta ay nakakadismaya dahil ang ilang mga abnormalidad na natagpuan sa mga pasyente ng TTH ay maaari ding madalas na maobserbahan sa mga migraineur. Sa kabilang banda, ang klinikal na neurophysiology ay may mahalagang papel sa debate tungkol sa pathogenesis ng TTH. Ang mga pag-aaral sa exteroceptive suppression ng temporalis muscle contraction ay nakakita ng dysfunction ng brainstem excitability at suprasegmental control. Ang isang katulad na konklusyon ay naabot gamit ang trigeminocervical reflexes, na ang mga abnormalidad sa TTH ay nagmungkahi ng isang pinababang aktibidad ng pagbabawal ng brainstem interneuron, na sumasalamin sa abnormal na endogenous na mga mekanismo ng pagkontrol sa sakit. Kapansin-pansin, ang abnormalidad ng neural excitability sa TTH ay tila isang pangkalahatang kababalaghan, hindi limitado sa mga distrito ng cranial. Ang mga depektong mekanismo na tulad ng DNIC ay talagang napatunayan din sa mga somatic na distrito sa pamamagitan ng mga pag-aaral ng nociceptive flexion reflex. Sa kasamaang palad, karamihan sa mga neurophysiological na pag-aaral sa TTH ay nabahiran ng mga seryosong metodolohikal na bahid, na dapat iwasan sa hinaharap na pananaliksik upang mas linawin ang mga mekanismo ng TTH.
Sanggunian:
Neurophysiology ng sakit sa arthritis. McDougall JJ1 Linton P.
Sakit na nagmumula sa lumbar facet joints. van Kleef M1,Vanelderen P,Cohen SP,Lataster A,Van Zundert J,Mekhail N.
Neuropathic sakitLuana Colloca,1Taylor Ludman,1Didier Bouhassira,2Ralf Baron,3Anthony H. Dickenson,4David Yarnitsky,5Roy Freeman,6Andrea Truini,7Nadine Attal, Nanna B. Finnerup,9Christopher eccleston,10,11Eija Kalso,12David L. Bennett,13Robert H. Dworkin,14at Srinivasa N. Raja15
Ang kontribusyon ng clinical neurophysiology sa pag-unawa sa mga mekanismo ng tension-type na sakit ng ulo. Rossi P1, Vollono C, Valeriani M, Sandrini G.
Tinukoy ng mga doktor ang malalang sakit, bilang anumang sakit na tumatagal ng 3 hanggang 6 na buwan o higit pa. Ang sakit epekto sa kalusugan ng isip at pang-araw-araw na buhay ng isang indibidwal. Ang sakit ay nagmumula sa isang serye ng mga mensahe na tumatakbo sa sistema ng nerbiyos. Ang depresyon ay tila kasunod ng sakit. Nagdudulot ito ng malalang sintomas na nakakaapekto sa nararamdaman, iniisip, at kung paano pinangangasiwaan ng isang indibidwal ang pang-araw-araw na gawain, ibig sabihin, pagtulog, pagkain at pagtatrabaho. Ang Chiropractor, Dr. Alex Jimenez ay nagsasaliksik sa mga potensyal na biomarker na makakatulong sa paghahanap at paggamot sa mga ugat na sanhi ng sakit at malalang sakit.
Ang unang hakbang sa matagumpay na pamamahala ng sakit ay isang komprehensibong biopsychosocial assessment.
Ang lawak ng organic na patolohiya ay maaaring hindi tumpak na maipakita sa karanasan ng sakit.
Maaaring gamitin ang paunang pagtatasa upang matukoy ang mga lugar na nangangailangan ng mas malalim na pagsusuri.
Maraming napatunayang tool sa pag-uulat sa sarili ang magagamit upang masuri ang epekto ng malalang sakit.
Pagtatasa Ng Mga Pasyenteng May Panmatagalang Pananakit
Ang malalang pananakit ay isang pampublikong alalahanin sa kalusugan na nakakaapekto sa 20–30% ng populasyon ng mga bansa sa Kanluran. Bagama't nagkaroon ng maraming siyentipikong pagsulong sa pag-unawa sa neurophysiology ng sakit, ang tumpak na pagtatasa at pag-diagnose ng talamak na problema sa pananakit ng isang pasyente ay hindi diretso o mahusay na tinukoy. Kung paano naka-konsepto ang talamak na pananakit ay nakakaimpluwensya kung paano sinusuri ang sakit at ang mga salik na isinasaalang-alang kapag gumagawa ng malalang diagnosis ng sakit. Walang isa-sa-isang ugnayan sa pagitan ng dami o uri ng organikong patolohiya at tindi ng sakit, ngunit sa halip, ang talamak na karanasan sa pananakit ay nahuhubog ng napakaraming biomedical, psychosocial (hal. mga paniniwala, inaasahan, at mood ng mga pasyente), at mga salik sa pag-uugali (hal. konteksto, mga tugon ng iba pa). Ang pagtatasa sa bawat isa sa tatlong domain na ito sa pamamagitan ng isang komprehensibong pagsusuri ng taong may malalang sakit ay mahalaga para sa mga desisyon sa paggamot at upang mapadali ang pinakamainam na mga resulta. Ang pagsusuring ito ay dapat magsama ng masusing kasaysayan ng pasyente at medikal na pagsusuri at isang maikling panayam sa screening kung saan maaaring maobserbahan ang pag-uugali ng pasyente. Ang karagdagang pagtatasa upang matugunan ang mga tanong na tinukoy sa panahon ng paunang pagsusuri ay gagabay sa mga desisyon kung anong mga karagdagang pagtatasa, kung mayroon man, ang maaaring naaangkop. Ang mga standardized na self-reported na instrumento upang suriin ang intensity ng sakit ng pasyente, functional na kakayahan, paniniwala at inaasahan, at emosyonal na pagkabalisa ay magagamit, at maaaring ibigay ng manggagamot, o isang referral para sa malalim na pagsusuri ay maaaring gawin upang tumulong sa pagpaplano ng paggamot.
Ang pananakit ay isang labis na laganap na sintomas. Ang talamak na pananakit lamang ay tinatayang makakaapekto sa 30% ng populasyon ng nasa hustong gulang ng USA, pataas ng 100 milyong matatanda.1
Sa kabila ng tumataas na halaga ng pagpapagamot sa mga taong may talamak na pananakit, ang lunas para sa marami ay nananatiling mailap at ang kumpletong pag-aalis ng sakit ay bihira. Bagama't nagkaroon ng malaking pag-unlad sa kaalaman sa neurophysiology ng sakit, kasama ang pagbuo ng mga makapangyarihang analgesic na gamot at iba pang mga makabagong medikal at surgical na interbensyon, sa karaniwan, ang halaga ng pagbabawas ng sakit sa pamamagitan ng magagamit na mga pamamaraan ay 30�40% at ito ay nangyayari sa mas kaunti sa kalahati ng mga ginagamot na pasyente.
Ang paraan ng pag-iisip natin tungkol sa sakit ay nakakaimpluwensya sa paraan kung saan tayo susuriin ang sakit. Ang pagtatasa ay nagsisimula sa kasaysayan at pisikal na pagsusuri, na sinusundan, sa pamamagitan ng mga pagsusuri sa laboratoryo at mga pamamaraan ng diagnostic imaging sa pagtatangkang kilalanin at/o kumpirmahin ang pagkakaroon ng anumang pinagbabatayan na patolohiya na nagdudulot ng sintomas o ang generator ng sakit.
Sa kawalan ng makikilalang organikong patolohiya, maaaring ipagpalagay ng tagapagbigay ng pangangalagang pangkalusugan na ang ulat ng mga sintomas ay nagmumula sa mga sikolohikal na salik at maaaring humiling ng sikolohikal na pagsusuri upang makita ang mga emosyonal na salik na pinagbabatayan ng ulat ng pasyente. Mayroong duality kung saan ang ulat ng mga sintomas ay iniuugnay sa alinman somatic or mga mekanismo ng psychogenic.
Bilang halimbawa, ang mga organikong base para sa ilan sa mga pinakakaraniwan at paulit-ulit na talamak (hal. pananakit ng ulo)3 at talamak [hal. sakit ng likod, Ang mga problema sa sakit na fibromyalgia (FM)] ay higit na hindi alam,4,5 habang sa kabilang banda, ang mga indibidwal na walang sintomas ay maaaring magkaroon ng mga abnormalidad sa istruktura tulad ng mga herniated disc na magpapaliwanag ng sakit kung ito ay naroroon.6,7�May kakulangan sa sapat na mga paliwanag para sa mga pasyenteng walang natukoy na organic na patolohiya na nag-uulat ng matinding sakit at walang sakit na mga indibidwal na may makabuluhang, layunin na patolohiya.
Ang talamak na pananakit ay nakakaapekto sa higit pa sa indibidwal na pasyente, kundi pati na rin sa kanyang mga kakilala (mga kasosyo, kamag-anak, employer at katrabaho at kaibigan), ginagawang mahalaga ang naaangkop na paggamot. Ang kasiya-siyang paggamot ay maaari lamang magmula sa komprehensibong pagtatasa ng biological etiology ng sakit kasabay ng partikular na psychosocial at behavioral presentation ng pasyente, kabilang ang kanilang emosyonal na estado (hal. pagkabalisa, depresyon, at galit), pang-unawa at pag-unawa sa mga sintomas, at mga reaksyon sa mga iyon. sintomas sa pamamagitan ng makabuluhang iba.8,9 Ang isang pangunahing saligan ay ang maraming salik ay nakakaimpluwensya sa mga sintomas at functional na limitasyon ng mga indibidwal na may malalang sakit. Samakatuwid, ang isang komprehensibong pagtatasa ay kailangan na tumutugon sa biomedical, psychosocial, at behavioral domain, dahil ang bawat isa ay nag-aambag sa malalang sakit at kaugnay na kapansanan.10,11
Komprehensibong Pagsusuri Ng Isang Indibidwal na May Panmatagalang Pananakit
Iminungkahi nina Turk at Meichenbaum12 na ang tatlong pangunahing katanungan ay dapat gabayan ang pagtatasa ng mga taong nag-uulat ng sakit:
Ano ang lawak ng sakit o pinsala ng pasyente (pisikal na kapansanan)?
Ano ang magnitude ng sakit? Iyon ay, hanggang saan ang pasyente ay nagdurusa, may kapansanan, at hindi nasiyahan sa mga karaniwang gawain?
Ang pag-uugali ba ng indibidwal ay tila naaangkop sa sakit o pinsala, o mayroon bang anumang katibayan ng pagpapalakas ng sintomas para sa alinman sa iba't ibang sikolohikal o panlipunang dahilan (hal. mga benepisyo tulad ng positibong atensyon, mga gamot na nakakapagpabago ng mood, kabayaran sa pananalapi)?
Upang masagot ang mga tanong na ito, ang impormasyon ay dapat ipunin mula sa pasyente sa pamamagitan ng kasaysayan at pisikal na pagsusuri, kasama ng isang klinikal na panayam, at sa pamamagitan ng mga standardized na instrumento sa pagtatasa. Ang mga tagapagbigay ng pangangalagang pangkalusugan ay kailangang maghanap ng anumang (mga) sanhi ng pananakit sa pamamagitan ng pisikal na pagsusuri at mga diagnostic na pagsusuri habang sabay na tinatasa ang mood, takot, inaasahan, pagsisikap na makayanan, mapagkukunan, tugon ng iba, at ang epekto ng sakit sa mga pasyente� buhay.11 Sa madaling salita, dapat suriin ng tagapagbigay ng pangangalagang pangkalusugan ang �buong tao� at hindi lamang ang sakit.
Ang mga pangkalahatang layunin ng kasaysayan at medikal na pagsusuri ay upang:
(i) tukuyin ang pangangailangan ng karagdagang pagsusuri sa diagnostic
(ii) tukuyin kung ang medikal na data ay maaaring ipaliwanag ang mga sintomas ng pasyente, kalubhaan ng sintomas, at mga limitasyon sa pagganap
(iii) gumawa ng medikal na diagnosis
(iv) suriin ang pagkakaroon ng naaangkop na paggamot
(v) itatag ang mga layunin ng paggamot
(vi) tukuyin ang naaangkop na kurso para sa pamamahala ng sintomas kung hindi posible ang kumpletong lunas.
Ang mga makabuluhang bilang ng mga pasyente na nag-uulat ng malalang pananakit ay hindi nagpapakita ng pisikal na patolohiya gamit ang mga simpleng radiograph, computed axial tomography scan, o electromyography (isang malawak na literatura ay makukuha sa physical assessment, radiographic at laboratory assessment procedures upang matukoy ang pisikal na batayan ng sakit),17 na ginagawang mahirap o imposible ang isang tumpak na pathological diagnosis.
Sa kabila ng mga limitasyong ito, ang kasaysayan ng pasyente at pisikal na pagsusuri ay nananatiling batayan ng medikal na diagnosis, ay maaaring magbigay ng isang pananggalang laban sa labis na pagbibigay-kahulugan sa mga natuklasan mula sa diagnostic imaging na higit sa lahat ay nagpapatunay, at maaaring magamit upang gabayan ang direksyon ng karagdagang mga pagsisikap sa pagsusuri.
Bilang karagdagan, ang mga pasyente na may malalang problema sa pananakit ay kadalasang kumakain ng iba't ibang mga gamot.18 Mahalagang talakayin ang mga kasalukuyang gamot ng pasyente sa panahon ng panayam, dahil maraming gamot sa pananakit ang nauugnay sa mga side effect na maaaring magdulot o gayahin ang emosyonal na pagkabalisa.19 Ang mga tagapagbigay ng pangangalagang pangkalusugan ay hindi lamang dapat maging pamilyar sa mga gamot na ginagamit para sa malalang pananakit, kundi pati na rin sa mga side effect mula sa mga gamot na ito na nagreresulta sa pagkapagod, kahirapan sa pagtulog, at pagbabago sa mood upang maiwasan ang maling pagsusuri ng depresyon.
Ang paggamit ng mga pang-araw-araw na talaarawan ay pinaniniwalaang mas tumpak dahil ang mga ito ay batay sa real-time kaysa sa pagbabalik-tanaw. Maaaring hilingin sa mga pasyente na magpanatili ng mga regular na talaarawan ng intensity ng sakit na may mga rating na naitala ng ilang beses bawat araw (hal. pagkain at oras ng pagtulog) sa loob ng ilang araw o linggo at maraming mga rating ng sakit ay maaaring i-average sa paglipas ng panahon.
Isang problema na nabanggit sa paggamit ng mga papel-at-lapis na talaarawan ay ang mga pasyente ay maaaring hindi sundin ang pagtuturo upang magbigay ng mga rating sa mga tinukoy na agwat. Sa halip, ang mga pasyente ay maaaring kumpletuhin ang mga talaarawan nang maaga (�fill forward�) o ilang sandali bago magpatingin sa isang clinician (�fill backward�),24 na nagpapabagabag sa pagpapalagay ng validity ng mga diary. Ang mga electronic diary ay nakakuha ng pagtanggap sa ilang mga pag-aaral sa pananaliksik upang maiwasan ang mga problemang ito.
Ipinakita ng pananaliksik ang kahalagahan ng pagtatasa ng pangkalahatang kalidad ng buhay na may kaugnayan sa kalusugan (HRQOL) sa mga pasyenteng may malalang pananakit bilang karagdagan sa pag-andar.31,32 Mayroong isang bilang ng mga mahusay na itinatag, psychometrically na suportadong mga hakbang sa HRQOL [Medical Outcomes Study Short-Form Health Survey (SF-36)],33 pangkalahatang mga sukat ng pisikal na paggana [hal. Pain Disability Index (PDI)],34 at mga hakbang na partikular sa sakit [hal. Western Ontario MacMaster Osteoarthritis Index (WOMAC);35 Roland-Morris Back Pain Disability Questionnaire (RDQ) )]36 upang masuri ang paggana at kalidad ng buhay.
Ang mga hakbang na partikular sa sakit ay idinisenyo upang suriin ang epekto ng isang partikular na kondisyon (hal. pananakit at paninigas sa mga taong may osteoarthritis), samantalang ginagawang posible ng mga generic na hakbang na ihambing ang pisikal na paggana na nauugnay sa isang partikular na karamdaman at ang paggamot nito sa iba't ibang kundisyon. Maaaring hindi matukoy ang mga partikular na epekto ng isang karamdaman kapag gumagamit ng isang pangkaraniwang panukat; samakatuwid, ang mga hakbang na partikular sa sakit ay maaaring mas malamang na magbunyag ng mahalagang klinikal na pagpapabuti o pagkasira sa mga partikular na function bilang resulta ng paggamot. Ang mga pangkalahatang sukat ng paggana ay maaaring maging kapaki-pakinabang upang ihambing ang mga pasyente na may pagkakaiba-iba ng mga masakit na kondisyon. Ang pinagsamang paggamit ng mga partikular na sakit at mga generic na hakbang ay nagpapadali sa pagkamit ng parehong layunin.
Ang pagkakaroon ng emosyonal na pagkabalisa sa mga taong may talamak na pananakit ay nagpapakita ng isang hamon kapag tinatasa ang mga sintomas tulad ng pagkapagod, pagbaba ng antas ng aktibidad, pagbaba ng libido, pagbabago ng gana, pagkagambala sa pagtulog, pagtaas o pagbaba ng timbang, at mga kakulangan sa memorya at konsentrasyon, dahil ang mga sintomas na ito ay maaaring ang resulta ng pananakit, emosyonal na pagkabalisa, o mga gamot sa paggamot na inireseta upang makontrol ang pananakit.
Ang mga instrumento ay partikular na binuo para sa mga pasyente ng pananakit upang masuri ang sikolohikal na pagkabalisa, ang epekto ng sakit sa buhay ng mga pasyente, pakiramdam ng kontrol, pag-uugali sa pagharap, at mga saloobin tungkol sa sakit, sakit, at mga tagapagbigay ng pangangalagang pangkalusugan.17
Halimbawa, ang Beck Depression Inventory (BDI)39 at ang Profile of Mood States (POMS)40 ay psychometrically sound para sa pagtatasa ng mga sintomas ng depressed mood, emosyonal na pagkabalisa, at mood disturbance, at inirerekumenda na gamitin sa lahat ng klinikal na pagsubok ng talamak na sakit;41 gayunpaman, ang mga marka ay dapat bigyang-kahulugan nang may pag-iingat at ang pamantayan para sa mga antas ng emosyonal na pagkabalisa ay maaaring kailangang baguhin upang maiwasan ang mga maling positibo.42
Lab Biomarker Para sa Pananakit
Ang mga biomarker ay mga biological na katangian na maaaring gamitin upang ipahiwatig ang kalusugan o sakit. Sinusuri ng papel na ito ang mga pag-aaral sa mga biomarker ng mababang sakit sa likod (LBP) sa mga paksa ng tao. Ang LBP ang pangunahing sanhi ng kapansanan, sanhi ng iba't ibang sakit na nauugnay sa spine, kabilang ang intervertebral disc degeneration, disc herniation, spinal stenosis, at facet arthritis. Ang pokus ng mga pag-aaral na ito ay mga nagpapaalab na tagapamagitan, dahil ang pamamaga ay nag-aambag sa pathogenesis ng pagkabulok ng disc at mga nauugnay na mekanismo ng sakit. Ang pagtaas, ang mga pag-aaral ay nagmumungkahi na ang pagkakaroon ng mga nagpapaalab na tagapamagitan ay maaaring masukat nang sistematikong sa dugo. Ang mga biomarker na ito ay maaaring magsilbi bilang mga bagong tool para sa pagdidirekta sa pangangalaga ng pasyente. Sa kasalukuyan, ang tugon ng pasyente sa paggamot ay hindi mahuhulaan na may malaking rate ng pag-ulit, at, habang ang mga surgical treatment ay maaaring magbigay ng anatomical correction at pain relief, ang mga ito ay invasive at magastos. Sinasaklaw ng pagsusuri ang mga pag-aaral na isinagawa sa mga populasyon na may mga partikular na diagnosis at hindi natukoy na pinagmulan ng LBP. Dahil progresibo ang natural na kasaysayan ng LBP, ang temporal na katangian ng mga pag-aaral ay ikinategorya ayon sa tagal ng symptomology/sakit. Ang mga kaugnay na pag-aaral sa mga pagbabago sa mga biomarker na may paggamot ay sinusuri din. Sa huli, ang mga diagnostic biomarker ng LBP at spinal degeneration ay may potensyal na magpastol ng isang panahon ng indibidwal na gamot sa gulugod para sa mga personalized na therapeutics sa paggamot ng LBP.
Mga Biomarker Para sa Panmatagalang Sakit sa Neuropathic at Potensyal na Application Sa Spinal Cord Stimulation
Ang pagsusuri na ito ay nakatuon sa pag-unawa kung aling mga sangkap sa loob ng katawan ng tao ang tumataas at bumababa kasabay ng pagtaas ng sakit sa neuropathic. Sinuri namin ang iba't ibang pag-aaral, at nakita namin ang mga ugnayan sa pagitan ng sakit sa neuropathic at mga bahagi ng immune system (pinoprotektahan ng system na ito ang katawan laban sa mga sakit at impeksyon). Ang aming mga natuklasan ay lalong magiging kapaki-pakinabang para sa pag-unawa sa mga paraan upang mabawasan o maalis ang kakulangan sa ginhawa, ang talamak na sakit sa neuropathic na dulot nito. Ang pamamaraan ng spinal cord stimulation (SCS) ay isa sa ilang medyo mahusay na panggagamot para sa pananakit. Ilalapat ng isang follow-up na pag-aaral ang aming mga natuklasan mula sa pagsusuring ito sa SCS, upang maunawaan ang mekanismo, at higit pang ma-optimize ang pagiging epektibo.
Ang mga pro-inflammatory cytokine tulad ng IL-1?, IL-6, IL-2, IL-33, CCL3, CXCL1, CCR5, at TNF-?, ay natagpuang gumaganap ng mga makabuluhang papel sa pagpapalakas ng mga talamak na estado ng sakit.
Pagkatapos ng pagsusuri sa iba't ibang pag-aaral na may kaugnayan sa mga biomarker ng sakit, nalaman namin na ang mga antas ng serum ng mga pro-inflammatory cytokine at chemokines, tulad ng IL-1?, IL-6, IL-2, IL-33, CCL3, CXCL1, CCR5, at TNF -?, ay makabuluhang naayos sa panahon ng talamak na karanasan sa pananakit. Sa kabilang banda, ang mga anti-inflammatory cytokine tulad ng IL-10 at IL-4 ay natagpuan na nagpapakita ng makabuluhang down-regulation sa panahon ng talamak na estado ng sakit.
Mga Biomarker Para sa Depresyon
Ang isang kalabisan ng pananaliksik ay nagsangkot ng daan-daang mga putative biomarker para sa depression, ngunit hindi pa ganap na naipaliwanag ang kanilang mga tungkulin sa depressive na sakit o naitatag kung ano ang abnormal kung saan ang mga pasyente at kung paano magagamit ang biologic na impormasyon upang mapahusay ang diagnosis, paggamot at pagbabala. Ang kakulangan ng pag-unlad na ito ay bahagyang dahil sa likas at heterogeneity ng depression, kasabay ng methodological heterogeneity sa loob ng literatura ng pananaliksik at ang malaking hanay ng mga biomarker na may potensyal, ang pagpapahayag nito ay madalas na nag-iiba ayon sa maraming mga kadahilanan. Sinusuri namin ang magagamit na literatura, na nagpapahiwatig na ang mga marker na kasangkot sa nagpapasiklab, neurotrophic at metabolic na mga proseso, pati na rin ang mga sangkap ng neurotransmitter at neuroendocrine system, ay kumakatawan sa mga mataas na promising na kandidato. Ang mga ito ay maaaring masukat sa pamamagitan ng genetic at epigenetic, transcriptomic at proteomic, metabolomic at neuroimaging assessments. Ang paggamit ng mga bagong diskarte at sistematikong mga programa sa pananaliksik ay kinakailangan na ngayon upang matukoy kung, at alin, ang mga biomarker ay maaaring gamitin upang mahulaan ang tugon sa paggamot, sapin-sapin ang mga pasyente sa mga partikular na paggamot at bumuo ng mga target para sa mga bagong interbensyon. Napagpasyahan namin na maraming pangako para mabawasan ang pasanin ng depresyon sa pamamagitan ng higit pang pagbuo at pagpapalawak ng mga paraan ng pananaliksik na ito.
Sanggunian:
Pagtatasa ng mga pasyenteng may talamak na pananakit�EJ Dansiet at DC Turk*t�
Ang mga nagpapaalab na biomarker ng mababang sakit sa likod at pagkabulok ng disc: isang pagsusuri.
Khan AN1, Jacobsen HE2, Khan J1, Filippi CG3, Levine M3, Lehman RA Jr2,4, Riew KD2,4, Lenke LG2,4, Chahine NO2,5.
Mga Biomarker para sa Panmatagalang Sakit sa Neuropathic at ang Potensyal na Aplikasyon sa Spinal Cord Stimulation: Isang Pagsusuri
Chibueze D. Nwagwu,1 Christina Sarris, MD,3 Yuan-Xiang Tao, Ph.D., MD,2 at Antonios Mammis, MD1,2
Mga biomarker para sa depresyon: kamakailang mga insight, kasalukuyang hamon at mga prospect sa hinaharap. Strawbridge R1, Batang AH1,2, Cleare AJ1,2.
Ang pananakit ay ang natural na tugon ng katawan ng tao sa pinsala o karamdaman, at kadalasan ito ay isang babala na may mali. Kapag ang problema ay gumaling na, sa pangkalahatan ay hihinto na tayong makaranas ng mga masakit na sintomas na ito, gayunpaman, ano ang mangyayari kapag ang sakit ay nagpapatuloy nang matagal matapos ang dahilan? Talamak na sakit ay medikal na tinukoy bilang patuloy na pananakit na tumatagal ng 3 hanggang 6 na buwan o higit pa. Ang talamak na sakit ay tiyak na isang mapanghamong kondisyon na dapat pakisamahan, na nakakaapekto sa lahat mula sa mga antas ng aktibidad ng indibidwal at ang kanilang kakayahang magtrabaho pati na rin ang kanilang mga personal na relasyon at sikolohikal na kondisyon. Ngunit, alam mo ba na ang talamak na sakit ay maaari ring makaapekto sa istraktura at paggana ng iyong utak? Lumalabas na ang mga pagbabagong ito sa utak ay maaaring humantong sa parehong cognitive at psychological impairment.
Ang talamak na sakit ay hindi lamang nakakaimpluwensya sa isang iisang rehiyon ng pag-iisip, sa katunayan, maaari itong magresulta sa mga pagbabago sa maraming mahahalagang bahagi ng utak, karamihan sa mga ito ay kasangkot sa maraming pangunahing proseso at paggana. Ang iba't ibang mga pag-aaral sa pananaliksik sa paglipas ng mga taon ay nakahanap ng mga pagbabago sa hippocampus, kasama ang pagbawas sa grey matter mula sa dorsolateral prefrontal cortex, amygdala, brainstem at right insular cortex, upang pangalanan ang ilan, na nauugnay sa malalang sakit. Ang isang breakdown ng ilan sa mga istraktura ng mga rehiyong ito at ang kanilang mga nauugnay na function ay maaaring makatulong upang ilagay ang mga pagbabago sa utak sa konteksto, para sa maraming mga indibidwal na may malalang sakit. Ang layunin ng sumusunod na artikulo ay ipakita pati na rin talakayin ang mga pagbabago sa istruktura at functional na utak na nauugnay sa malalang sakit, lalo na sa kaso kung saan ang mga iyon ay malamang na walang pinsala o pagkasayang.
Ang mga Pagbabago sa Structural Utak sa Panmatagalang Pananakit ay Malamang na Hindi Napinsala o Atrophy
abstract
Ang talamak na pananakit ay lumilitaw na nauugnay sa pagbawas ng kulay-abo sa utak sa mga lugar na maituturing sa paghahatid ng sakit. Ang mga prosesong morphological na pinagbabatayan ng mga pagbabagong ito sa istruktura, marahil kasunod ng functional reorganization at central plasticity sa utak, ay nananatiling hindi maliwanag. Ang sakit sa hip osteoarthritis ay isa sa ilang mga talamak na sakit na sindrom na higit na nalulunasan. Inimbestigahan namin ang 20 pasyente na may malalang pananakit dahil sa unilateral coxarthrosis (mean age 63.25�9.46 (SD) na taon, 10 babae) bago ang hip joint endoprosthetic surgery (pain state) at sinusubaybayan ang mga pagbabago sa istruktura ng utak hanggang 1 taon pagkatapos ng operasyon: 6�8 na linggo , 12�18 na linggo at 10�14 na buwan kapag ganap na walang sakit. Ang mga pasyente na may talamak na sakit dahil sa unilateral coxarthrosis ay may makabuluhang mas kaunting gray matter kumpara sa mga kontrol sa anterior cingulate cortex (ACC), insular cortex at operculum, dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) at orbitofrontal cortex. Ang mga rehiyong ito ay gumaganap bilang mga multi-integrative na istruktura sa panahon ng karanasan at ang pag-asa ng sakit. Kapag ang mga pasyente ay walang sakit pagkatapos ng paggaling mula sa endoprosthetic na operasyon, isang pagtaas ng kulay-abo na bagay sa halos parehong mga lugar ay natagpuan. Natagpuan din namin ang isang progresibong pagtaas ng utak na kulay abong bagay sa premotor cortex at ang pandagdag na lugar ng motor (SMA). Napagpasyahan namin na ang mga abnormalidad ng grey matter sa malalang sakit ay hindi ang sanhi, ngunit pangalawa sa sakit at hindi bababa sa bahagi dahil sa mga pagbabago sa paggana ng motor at pagsasama ng katawan.
pagpapakilala
Ang katibayan ng functional at structural reorganization sa mga pasyente ng malalang sakit ay sumusuporta sa ideya na ang talamak na sakit ay hindi lamang dapat i-konsepto bilang isang binagong functional state, kundi bilang isang resulta ng functional at structural na plasticity ng utak [1], [2], [3], [4], [5], [6]. Sa huling anim na taon, higit sa 20 pag-aaral ang nai-publish na nagpapakita ng mga pagbabago sa istruktura ng utak sa 14 na talamak na sakit na sindrom. Ang isang kapansin-pansin na tampok ng lahat ng mga pag-aaral na ito ay ang katotohanan na ang mga pagbabago sa kulay-abo na bagay ay hindi random na ipinamamahagi, ngunit nangyayari sa tinukoy at functionally mataas na tiyak na mga lugar ng utak � ibig sabihin, paglahok sa supraspinal nociceptive processing. Ang pinaka-kilalang mga natuklasan ay naiiba para sa bawat sakit na sindrom, ngunit nag-overlap sa cingulate cortex, ang orbitofrontal cortex, ang insula at dorsal pons [4]. Ang mga karagdagang istruktura ay binubuo ng thalamus, dorsolateral prefrontal cortex, basal ganglia at hippocampal area. Ang mga natuklasan na ito ay madalas na tinatalakay bilang cellular atrophy, na nagpapatibay sa ideya ng pinsala o pagkawala ng utak na kulay abong bagay [7], [8], [9]. Sa katunayan, natuklasan ng mga mananaliksik ang isang ugnayan sa pagitan ng pagbaba ng utak ng kulay-abo at tagal ng sakit [6], [10]. Ngunit ang tagal ng sakit ay nakaugnay din sa edad ng pasyente, at ang edad na umaasa sa buong mundo, ngunit pati na rin ang tiyak na rehiyonal na pagbaba ng grey matter ay mahusay na naitala [11]. Sa kabilang banda, ang mga pagbabagong ito sa istruktura ay maaari ding isang pagbaba sa laki ng cell, extracellular fluid, synaptogenesis, angiogenesis o kahit na dahil sa mga pagbabago sa dami ng dugo [4], [12], [13]. Anuman ang pinagmulan, para sa aming interpretasyon ng naturang mga natuklasan mahalaga na makita ang mga morphometric na natuklasan sa liwanag ng isang kayamanan ng morphometric na pag-aaral sa ehersisyo na umaasa sa plasticity, na ibinigay na ang rehiyonal na tiyak na mga pagbabago sa istruktura ng utak ay paulit-ulit na ipinakita kasunod ng cognitive at pisikal na ehersisyo. 14].
Hindi nauunawaan kung bakit medyo maliit na bahagi lamang ng mga tao ang nagkakaroon ng chronic pain syndrome, kung isasaalang-alang na ang pananakit ay isang unibersal na karanasan. Ang tanong ay lumitaw kung sa ilang mga tao ang isang pagkakaiba sa istruktura sa mga sentral na sistema ng paghahatid ng sakit ay maaaring kumilos bilang isang diathesis para sa malalang sakit. Ang mga pagbabago sa grey matter sa phantom pain dahil sa amputation [15] at spinal cord injury [3] ay nagpapahiwatig na ang morphological na pagbabago ng utak ay, kahit sa isang bahagi, ay bunga ng malalang sakit. Gayunpaman, ang sakit sa hip osteoarthritis (OA) ay isa sa ilang talamak na sakit na sindrom na higit na nalulunasan, dahil 88% ng mga pasyenteng ito ay regular na walang sakit kasunod ng kabuuang pagpapalit ng balakang (THR) na operasyon [16]. Sa isang pilot study, sinuri namin ang sampung pasyente na may hip OA bago at ilang sandali pagkatapos ng operasyon. Natagpuan namin ang pagbaba ng grey matter sa anterior cingulated cortex (ACC) at insula sa panahon ng malalang sakit bago ang operasyon ng THR at natagpuan ang pagtaas ng gray matter sa kaukulang mga lugar ng utak sa walang sakit na kondisyon pagkatapos ng operasyon [17]. Sa pagtutok sa resultang ito, pinalawak namin ngayon ang aming mga pag-aaral na nagsisiyasat ng higit pang mga pasyente (n?=?20) pagkatapos ng matagumpay na THR at sinusubaybayan ang mga pagbabago sa istruktura ng utak sa apat na agwat ng oras, hanggang isang taon pagkatapos ng operasyon. Para makontrol ang mga pagbabago sa gray matter dahil sa pagpapabuti ng motor o depression, nagbigay din kami ng mga questionnaire na nagta-target ng pagpapabuti ng paggana ng motor at kalusugan ng isip.
Mga Materyal at Mga Paraan
Boluntaryo
Ang mga pasyente na iniulat dito ay isang subgroup ng 20 mga pasyente sa 32 na mga pasyente na inilathala kamakailan na inihambing sa isang pangkat ng malusog na kontrol sa edad at kasarian [17] ngunit lumahok sa isang karagdagang isang taon na follow-up na pagsisiyasat. Pagkatapos ng operasyon, 12 pasyente ang bumaba dahil sa pangalawang endoprosthetic na operasyon (n?=?2), malubhang karamdaman (n?=?2) at pag-withdraw ng pahintulot (n?=?8). Nag-iwan ito ng grupo ng dalawampung pasyente na may unilateral primary hip OA (mean age 63.25�9.46 (SD) na taon, 10 babae) na apat na beses na inimbestigahan: bago ang operasyon (pain state) at muli 6�8 at 12�18 na linggo at 10 �14 na buwan pagkatapos ng endoprosthetic surgery, kapag ganap na walang sakit. Ang lahat ng mga pasyente na may pangunahing hip OA ay may kasaysayan ng pananakit na mas mahaba kaysa sa 12 buwan, mula 1 hanggang 33 taon (nangangahulugang 7.35 taon) at isang average na marka ng sakit na 65.5 (mula 40 hanggang 90) sa isang visual analogue scale (VAS) mula sa 0 (walang sakit) hanggang 100 (pinakamalalang sakit na maiisip). Sinuri namin ang anumang paglitaw ng mga menor de edad na kaganapan sa pananakit, kabilang ang ngipin, tainga at sakit ng ulo hanggang 4 na linggo bago ang pag-aaral. Random din naming pinili ang data mula sa 20 kasarian at edad na tumutugma sa malusog na kontrol (ibig sabihin edad 60,95�8,52 (SD) taon, 10 babae) ng 32 ng nabanggit na pilot study [17]. Wala sa 20 pasyente o sa 20 na katugmang kasarian at edad na malulusog na boluntaryo ang nagkaroon ng anumang neurological o panloob na medikal na kasaysayan. Ang pag-aaral ay binigyan ng etikal na pag-apruba ng lokal na komite ng Etika at ang nakasulat na pahintulot na may kaalaman ay nakuha mula sa lahat ng kalahok sa pag-aaral bago ang pagsusuri.
Data ng Pag-uugali
Nakolekta namin ang data sa depression, somatization, pagkabalisa, sakit at pisikal at mental na kalusugan sa lahat ng mga pasyente at lahat ng apat na oras ng oras gamit ang mga sumusunod na standardized questionnaires: Beck Depression Inventory (BDI) [18], Brief Symptom Inventory (BSI) [19], Schmerzempfindungs-Skala (SES?=?pain unpleasantness scale) [20] at Health Survey 36-Item Short Form (SF-36) [21] at ang Nottingham Health Profile (NHP). Nagsagawa kami ng mga paulit-ulit na hakbang na ANOVA at nagpares ng dalawang-tailed na t-Test para pag-aralan ang longitudinal behavioral data gamit ang SPSS 13.0 para sa Windows (SPSS Inc., Chicago, IL), at gumamit ng Greenhouse Geisser correction kung ang assumption para sa sphericity ay nilabag. Ang antas ng kahalagahan ay itinakda sa p <0.05.
VBM – Pagkuha ng Data
Pagkuha ng imahe. Ang high-resolution na MR scanning ay isinagawa sa isang 3T MRI system (Siemens Trio) na may karaniwang 12-channel head coil. Para sa bawat isa sa apat na time point, scan I (sa pagitan ng 1 araw at 3 buwan bago ang endoprosthetic surgery), scan II (6 hanggang 8 linggo pagkatapos ng operasyon), scan III (12 hanggang 18 linggo pagkatapos ng operasyon) at scan IV (10�14 buwan pagkatapos ng operasyon), isang T1 weighted structural MRI ang nakuha para sa bawat pasyente gamit ang 3D-FLASH sequence (TR 15 ms, TE 4.9 ms, flip angle 25�, 1 mm slice, FOV 256�256, voxel size 1�1� 1 mm).
Pagproseso ng Imahe at Pagsusuri sa Istatistika
Ang pre-processing at analysis ng data ay isinagawa gamit ang SPM2 (Wellcome Department of Cognitive Neurology, London, UK) na tumatakbo sa ilalim ng Matlab (Mathworks, Sherborn, MA, USA) at naglalaman ng voxel-based morphometry (VBM) -toolbox para sa longitudinal data, na ay batay sa mataas na resolution na istrukturang 3D MR na mga imahe at nagbibigay-daan para sa paglalapat ng voxel-wise statistics upang makita ang mga pagkakaiba sa rehiyon sa density o mga volume ng gray matter [22], [23]. Sa buod, ang pre-processing ay nagsasangkot ng spatial normalization, gray matter segmentation at 10 mm spatial smoothing na may Gaussian kernel. Para sa mga hakbang sa paunang pagproseso, gumamit kami ng isang na-optimize na protocol [22], [23] at isang template ng gray matter na tukoy sa scanner at pag-aaral [17]. Gumamit kami ng SPM2 sa halip na SPM5 o SPM8 upang maihambing ang pagsusuring ito sa aming pag-aaral ng piloto [17]. dahil pinapayagan nito ang isang mahusay na normalisasyon at pag-segment ng longitudinal data. Gayunpaman, dahil ang isang mas kamakailang update ng VBM (VBM8) ay naging available kamakailan (dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/), ginamit din namin ang VBM8.
Pagsusuri ng Cross-Sectional
Gumamit kami ng dalawang-sample na t-test upang makita ang mga pagkakaiba sa rehiyon sa utak na kulay abong bagay sa pagitan ng mga grupo (mga pasyente sa time point scan I (talamak na sakit) at malusog na mga kontrol). Nag-apply kami ng threshold ng p<0.001 (uncorrected) sa buong utak dahil sa aming malakas na priory hypothesis, na batay sa 9 na independiyenteng pag-aaral at mga cohorts na nagpapakita ng pagbaba sa kulay-abo na bagay sa mga malalang sakit na pasyente [7], [8], [ 9], [15], [24], [25], [26], [27], [28], na ang pagtaas ng gray matter ay lilitaw sa parehong (para sa mga nauugnay na pagproseso ng sakit) na mga rehiyon tulad ng sa aming pilot study (17). ). Ang mga grupo ay naitugma para sa edad at kasarian na walang makabuluhang pagkakaiba sa pagitan ng mga grupo. Upang imbestigahan kung ang mga pagkakaiba sa pagitan ng mga grupo ay nagbago pagkatapos ng isang taon, inihambing din namin ang mga pasyente sa time point scan IV (walang sakit, isang taong follow-up) sa aming malusog na control group.
Longitudinal na Pagsusuri
Upang makita ang mga pagkakaiba sa pagitan ng mga punto ng oras (Scan I�IV) inihambing namin ang mga pag-scan bago ang operasyon (kalagayan ng pananakit) at muli 6�8 at 12�18 na linggo at 10�14 na buwan pagkatapos ng endoprosthetic surgery (walang sakit) bilang paulit-ulit na sukat na ANOVA. Dahil ang anumang pagbabago sa utak dahil sa talamak na pananakit ay maaaring mangailangan ng ilang oras upang umatras kasunod ng operasyon at pagtigil ng pananakit at dahil sa sakit pagkatapos ng operasyon na iniulat ng mga pasyente, inihambing namin sa longitudinal analysis scan I at II na may scan III at IV. Para sa pag-detect ng mga pagbabago na hindi malapit na nauugnay sa sakit, naghanap din kami ng mga progresibong pagbabago sa lahat ng mga agwat ng oras. Binaligtad namin ang utak ng mga pasyente na may OA ng kaliwang balakang (n?=?7) upang ma-normalize ang panig ng sakit para sa pareho, ang paghahambing ng grupo at ang longitudinal na pagsusuri, ngunit pangunahing pinag-aralan ang unflipped data. Ginamit namin ang marka ng BDI bilang isang covariate sa modelo.
resulta
Data ng Pag-uugali
Ang lahat ng mga pasyente ay nag-ulat ng talamak na pananakit ng balakang bago ang operasyon at walang pananakit (tungkol sa talamak na pananakit na ito) kaagad pagkatapos ng operasyon, ngunit iniulat sa halip na talamak na pananakit pagkatapos ng operasyon sa scan II na iba sa sakit dahil sa osteoarthritis. Ang mental health score ng SF-36 (F(1.925/17.322)?=?0.352, p?=?0.7) at ang BSI global score na GSI (F(1.706/27.302)?=?3.189, p?=?0.064 ) ay nagpakita ng walang pagbabago sa paglipas ng panahon at walang mental co-morbidity. Wala sa mga kontrol ang nag-ulat ng anumang talamak o talamak na pananakit at walang nagpakita ng anumang sintomas ng depresyon o pisikal/kaisipang kapansanan.
Bago ang operasyon, ang ilang mga pasyente ay nagpakita ng banayad hanggang katamtamang mga sintomas ng depresyon sa mga marka ng BDI na makabuluhang nabawasan sa scan III (t(17)?=?2.317, p?=?0.033) at IV (t(16)?=?2.132, p? =?0.049). Bilang karagdagan, ang mga marka ng SES (hindi kanais-nais sa sakit) ng lahat ng mga pasyente ay makabuluhang bumuti mula sa scan I (bago ang operasyon) hanggang sa pag-scan ng II (t(16)?=?4.676, p<0.001), scan III (t(14)?=? 4.760, p<0.001) at i-scan ang IV (t(14)?=?4.981, p<0.001, 1 taon pagkatapos ng operasyon) dahil ang hindi kasiya-siyang sakit ay nabawasan sa tindi ng sakit. Ang rating ng sakit sa scan 1 at 2 ay positibo, ang parehong rating sa araw 3 at 4 na negatibo. Inilalarawan lamang ng SES ang kalidad ng nararamdamang sakit. Ito ay samakatuwid ay positibo sa araw 1 at 2 (ibig sabihin 19.6 sa araw 1 at 13.5 sa araw 2) at negatibo (na) sa araw 3 at 4. Gayunpaman, ang ilang mga pasyente ay hindi naiintindihan ang pamamaraang ito at ginamit ang SES bilang isang pandaigdigang �kalidad ng sukat ng buhay. Ito ang dahilan kung bakit ang lahat ng mga pasyente ay tinanong sa parehong araw nang paisa-isa at ng parehong tao tungkol sa paglitaw ng sakit.
Sa short form health survey (SF-36), na binubuo ng mga summary measure ng isang Physical Health Score at Mental Health Score [29], ang mga pasyente ay bumuti nang malaki sa Physical Health score mula scan I hanggang scan II (t( 17)?=??4.266, p?=?0.001), scan III (t(16)??8.584, p<0.001) at IV (t(12)??7.148, p<0.001), ngunit wala sa Mental Health Score. Ang mga resulta ng NHP ay magkatulad, sa subscale �sakit� (reversed polarity) napansin namin ang isang makabuluhang pagbabago mula sa scan I hanggang scan II (t(14)?=??5.674, p<0.001, scan III (t(12). )?=??7.040, p<0.001 at scan IV (t(10)??3.258, p?=?0.009). Nakakita rin kami ng makabuluhang pagtaas sa subscale �physical mobility� mula scan I hanggang scan III (t(12)?=??3.974, p?=?0.002) at scan IV (t(10)??2.511, p?=?0.031). Walang makabuluhang pagbabago sa pagitan ng scan I at scan II ( anim na linggo pagkatapos ng operasyon).
Structural Data
Pagsusuri ng cross-sectional. Isinama namin ang edad bilang isang covariate sa pangkalahatang linear na modelo at walang nakitang nakakalito sa edad. Kung ikukumpara sa mga kontrol na tugma sa kasarian at edad, ang mga pasyente na may pangunahing balakang OA (n?=?20) ay nagpakita ng pre-operatively (Scan I) na nabawasan ang gray matter sa anterior cingulate cortex (ACC), ang insular cortex, operculum, dorsolateral prefrontal cortex ( DLPFC), kanang temporal na poste at cerebellum (Talahanayan 1 at Larawan 1). Maliban sa tamang putamen (x?=?31, y??=??14, z??=??1; p<0.001, t?=?3.32) walang makabuluhang pagtaas sa density ng gray matter ang natagpuan sa mga pasyenteng may OA kumpara sa malusog na mga kontrol. Ang paghahambing ng mga pasyente sa time point scan IV na may mga katugmang kontrol, ang parehong mga resulta ay natagpuan tulad ng sa cross-sectional analysis gamit ang scan I kumpara sa mga kontrol.
Figure 1: Statistical parametric na mga mapa na nagpapakita ng mga pagkakaiba sa istruktura sa gray matter sa mga pasyente na may talamak na sakit dahil sa pangunahing hip OA kumpara sa mga kontrol at longitudinally kumpara sa kanilang sarili sa paglipas ng panahon. Ang mga makabuluhang pagbabago sa gray matter ay ipinapakita na superimposed sa kulay, ang cross-sectional na data ay inilalarawan sa pula at longitudinal na data sa dilaw. Axial plane: ang kaliwang bahagi ng larawan ay ang kaliwang bahagi ng utak. itaas: Mga lugar na may makabuluhang pagbaba ng gray matter sa pagitan ng mga pasyenteng may talamak na pananakit dahil sa pangunahing OA sa balakang at hindi naaapektuhang mga control subject. p<0.001 na hindi naitama sa ibaba: Ang gray matter ay tumaas sa 20 na walang sakit na mga pasyente sa ikatlo at ikaapat na panahon ng pag-scan pagkatapos ng kabuuang operasyon sa pagpapalit ng balakang, kumpara sa una (preoperative) at pangalawa (6�8 linggo pagkatapos ng operasyon) scan. p<0.001 na hindi naitama na Mga Plot: Mga pagtatantya ng contrast at 90% Agwat ng kumpiyansa, mga epekto ng interes, mga di-makatwirang unit. x-axis: contrasts para sa 4 na timepoint, y-axis: contrast estimate sa ?3, 50, 2 para sa ACC at contrast estimate sa 36, 39, 3 para sa insula.
Ang pag-flip ng data ng mga pasyente na may kaliwang balakang OA (n?=?7) at paghahambing sa kanila sa malusog na mga kontrol ay hindi nagbago nang malaki sa mga resulta, ngunit para sa pagbaba ng thalamus (x?=?10, y?=??20, z?=?3, p<0.001, t?=?3.44) at pagtaas sa kanang cerebellum (x?=?25, y?=??37, z?=??50, p<0.001, t? =?5.12) na hindi umabot sa kahalagahan sa unflipped data ng mga pasyente kumpara sa mga kontrol.
Longitudinal na pagsusuri. Sa longitudinal analysis, isang makabuluhang pagtaas (p<.001 uncorrected) ng gray matter ang nakita sa pamamagitan ng paghahambing ng una at ikalawang scan (chronic pain/post-surgery pain) sa ikatlo at ikaapat na scan (pain free) sa ACC, insular cortex, cerebellum at pars orbitalis sa mga pasyenteng may OA (Talahanayan 2 at Larawan 1). Nabawasan ang kulay abong bagay sa paglipas ng panahon (p<.001 buong pagsusuri ng utak na hindi naitama) sa pangalawang somatosensory cortex, hippocampus, midcingulate cortex, thalamus at caudate nucleus sa mga pasyenteng may OA (Larawan 2).
Larawan 2: a) Makabuluhang pagtaas sa brain grey matter pagkatapos ng matagumpay na operasyon. Axial view ng makabuluhang pagbaba ng gray matter sa mga pasyente na may talamak na pananakit dahil sa pangunahing hip OA kumpara sa mga control subject. p<0.001 na hindi naitama (cross-sectional analysis), b) Longitudinal na pagtaas ng gray matter sa paglipas ng panahon sa dilaw na paghahambing ng scan I&IIscan III>scan IV) sa mga pasyenteng may OA. p<0.001 na hindi naitama (paayon na pagsusuri). Ang kaliwang bahagi ng larawan ay ang kaliwang bahagi ng utak.
Ang pag-flip ng data ng mga pasyente na may kaliwang balakang OA (n?=?7) ay hindi nagbago nang malaki sa mga resulta, ngunit para sa pagbaba ng brain grey matter sa Heschl's Gyrus (x?=??41, y?=?? 21, z?=?10, p<0.001, t?=?3.69) at Precuneus (x?=?15, y?=??36, z?=?3, p<0.001, t?=?4.60) .
Sa pamamagitan ng pag-iiba ng unang pag-scan (presurgery) na may mga pag-scan 3+4 (postsurgery), nakita namin ang pagtaas ng grey matter sa frontal cortex at motor cortex (p<0.001 na hindi naitama). Napansin namin na ang contrast na ito ay hindi gaanong mahigpit dahil mas kaunti na ang mga pag-scan sa bawat kondisyon (sakit kumpara sa hindi sakit). Kapag binabaan namin ang threshold, inuulit namin ang nakita namin gamit ang contrast ng 1+2 kumpara sa 3+4.
Sa pamamagitan ng paghahanap ng mga lugar na tumataas sa lahat ng agwat ng oras, nakita namin ang mga pagbabago ng utak na kulay abo sa mga bahagi ng motor (lugar 6) sa mga pasyenteng may coxarthrosis kasunod ng kabuuang pagpapalit ng balakang (scan Idbm.neuro.uni-jena.de/vbm/) maaari nating kopyahin ang paghahanap na ito sa anterior at mid-cingulate cortex at parehong anterior insulae.
Kinakalkula namin ang mga laki ng epekto at ang cross-sectional analysis (mga pasyente kumpara sa mga kontrol) ay nagbunga ng Cohen'sd na 1.78751 sa peak voxel ng ACC (x?=??12, y?=?25, z??=?? 16). Kinakalkula din namin ang Cohen�sd para sa longitudinal analysis (contrasting scan 1+2 vs. scan 3+4). Nagresulta ito sa Cohen�sd na 1.1158 sa ACC (x??3, y?=?50, z?=?2). Tungkol sa insula (x?=??33, y?=?21, z?=?13) at nauugnay sa parehong contrast, ang Cohen�sd ay 1.0949. Bilang karagdagan, kinakalkula namin ang ibig sabihin ng mga non-zero voxel na halaga ng mapa ng Cohen'sd sa loob ng ROI (binubuo ng anterior division ng cingulate gyrus at ang subcallosal cortex, na nagmula sa Harvard-Oxford Cortical Structural Atlas): 1.251223.
Pananaw ni Dr. Jim Jimenez
Ang mga pasyenteng may talamak na pananakit ay maaaring makaranas ng iba't ibang isyu sa kalusugan sa paglipas ng panahon, bukod pa sa kanilang mga sintomas na nakakapanghina na. Halimbawa, maraming indibidwal ang makakaranas ng mga problema sa pagtulog bilang resulta ng kanilang pananakit, ngunit ang pinakamahalaga, ang talamak na pananakit ay maaaring humantong din sa iba't ibang isyu sa kalusugan ng isip, kabilang ang pagkabalisa at depresyon. Ang mga epekto na maaaring magkaroon ng pananakit sa utak ay maaaring mukhang napakalaki ngunit ang lumalagong ebidensya ay nagmumungkahi na ang mga pagbabago sa utak na ito ay hindi permanente at maaaring ibalik kapag ang mga pasyente ng talamak na pananakit ay nakatanggap ng tamang paggamot para sa kanilang pinagbabatayan na mga isyu sa kalusugan. Ayon sa artikulo, ang mga abnormalidad ng gray matter na matatagpuan sa malalang sakit ay hindi nagpapakita ng pinsala sa utak, ngunit sa halip, ang mga ito ay isang nababalikang kahihinatnan na nagiging normal kapag ang sakit ay nagamot nang maayos. Sa kabutihang palad, ang iba't ibang mga diskarte sa paggamot ay magagamit upang makatulong sa pagpapagaan ng mga talamak na sintomas ng pananakit at pagpapanumbalik ng istraktura at paggana ng utak.
Pagtalakay
Ang pagsubaybay sa buong istraktura ng utak sa paglipas ng panahon, kinukumpirma at pinalawak namin ang aming pilot data na nai-publish kamakailan [17]. Nakakita kami ng mga pagbabago sa brain grey matter sa mga pasyenteng may pangunahing hip osteoarthritis sa talamak na sakit na estado, na bahagyang bumabaligtad kapag ang mga pasyenteng ito ay walang sakit, kasunod ng hip joint endoprosthetic surgery. Ang bahagyang pagtaas ng gray matter pagkatapos ng operasyon ay halos sa parehong mga lugar kung saan ang pagbaba ng gray matter ay nakita bago ang operasyon. Ang pag-flip ng data ng mga pasyente na may kaliwang balakang OA (at samakatuwid ay nag-normalize para sa gilid ng sakit) ay nagkaroon lamang ng maliit na epekto sa mga resulta ngunit sa karagdagan ay nagpakita ng pagbaba ng gray matter sa Heschl's gyrus at Precuneus na hindi namin madaling maipaliwanag at, dahil walang a priori hypothesis, isaalang-alang nang may matinding pag-iingat. Gayunpaman, ang pagkakaiba na nakita sa pagitan ng mga pasyente at malusog na mga kontrol sa pag-scan ko ay napapansin pa rin sa cross-sectional analysis sa scan IV. Ang kamag-anak na pagtaas ng grey matter sa paglipas ng panahon ay samakatuwid ay banayad, ibig sabihin ay hindi sapat na naiiba upang magkaroon ng epekto sa cross sectional analysis, isang paghahanap na naipakita na sa mga pag-aaral na nagsisiyasat sa karanasan na umaasa sa plasticity [30], [31]. Napansin namin na ang katotohanang ipinapakita namin ang ilang bahagi ng mga pagbabago sa utak dahil sa talamak na pananakit na mababalik ay hindi ibinubukod na ang ilang iba pang bahagi ng mga pagbabagong ito ay hindi na mababawi.
Nang kawili-wili, napansin namin na ang pagbaba ng gray matter sa ACC sa mga pasyente ng malalang sakit bago ang operasyon ay tila nagpapatuloy 6 na linggo pagkatapos ng operasyon (scan II) at tumataas lamang patungo sa scan III at IV, posibleng dahil sa sakit pagkatapos ng operasyon, o pagbaba ng motor. function. Ito ay naaayon sa data ng pag-uugali ng pisikal na marka ng kadaliang mapakilos na kasama sa NHP, na post-operatively ay hindi nagpakita ng anumang makabuluhang pagbabago sa time point II ngunit makabuluhang tumaas patungo sa scan III at IV. Tandaan, ang aming mga pasyente ay nag-ulat ng walang pananakit sa balakang pagkatapos ng operasyon, ngunit nakaranas ng pananakit pagkatapos ng operasyon sa nakapalibot na mga kalamnan at balat na kung saan ay lubos na napagtanto ng mga pasyente. Gayunpaman, dahil ang mga pasyente ay nag-ulat pa rin ng ilang sakit sa scan II, inihambing din namin ang unang pag-scan (pre-surgery) sa mga pag-scan ng III+IV (post-surgery), na nagpapakita ng pagtaas ng gray matter sa frontal cortex at motor cortex. Napansin namin na ang contrast na ito ay hindi gaanong mahigpit dahil sa mas kaunting mga pag-scan sa bawat kondisyon (sakit kumpara sa hindi sakit). Kapag binabaan namin ang threshold, inuulit namin ang nakita namin gamit ang contrast ng I+II vs. III+IV.
Mahigpit na iminumungkahi ng aming data na ang mga pagbabago sa grey matter sa mga pasyente ng talamak na pananakit, na kadalasang matatagpuan sa mga lugar na kasangkot sa supraspinal nociceptive processing [4] ay hindi dahil sa neuronal atrophy o pinsala sa utak. Ang katotohanan na ang mga pagbabagong ito na nakikita sa talamak na estado ng pananakit ay hindi ganap na nababaligtad ay maaaring ipaliwanag sa medyo maikling panahon ng pagmamasid (isang taon pagkatapos ng operasyon kumpara sa isang average ng pitong taon ng talamak na sakit bago ang operasyon). Ang mga neuroplastic na pagbabago sa utak na maaaring umunlad sa loob ng ilang taon (bilang resulta ng patuloy na nociceptive input) ay malamang na nangangailangan ng mas maraming oras upang ganap na baligtarin. Ang isa pang posibilidad kung bakit ang pagtaas ng gray matter ay makikita lamang sa longitudinal data ngunit hindi sa cross-sectional data (ibig sabihin, sa pagitan ng mga cohort sa time point IV) ay ang bilang ng mga pasyente (n?=?20) ay masyadong maliit. Kailangang ituro na ang pagkakaiba sa pagitan ng mga utak ng ilang indibidwal ay medyo malaki at ang longitudinal data ay may kalamangan na ang pagkakaiba ay medyo maliit dahil ang parehong mga utak ay na-scan ng ilang beses. Dahil dito, ang mga banayad na pagbabago ay makikita lamang sa longitudinal data [30], [31], [32]. Siyempre hindi natin maibubukod na ang mga pagbabagong ito ay hindi bababa sa bahagyang hindi maibabalik kahit na ito ay malamang na hindi, dahil sa mga natuklasan ng ehersisyo na tiyak na structural plasticity at reorganization [4], [12], [30], [33], [34]. Upang masagot ang tanong na ito, ang mga pag-aaral sa hinaharap ay kailangang mag-imbestiga ng mga pasyente nang paulit-ulit sa mas mahabang panahon, posibleng mga taon.
Napansin namin na maaari lamang kaming gumawa ng limitadong mga konklusyon tungkol sa dinamika ng mga pagbabago sa morphological na utak sa paglipas ng panahon. Ang dahilan ay noong idinisenyo namin ang pag-aaral na ito noong 2007 at na-scan noong 2008 at 2009, hindi alam kung ang mga pagbabago sa istruktura ay magaganap at para sa mga kadahilanan ng pagiging posible pinili namin ang mga petsa ng pag-scan at mga time frame tulad ng inilarawan dito. Maaaring magtaltalan ang isa na ang grey matter ay nagbabago sa oras, na inilalarawan namin para sa pangkat ng pasyente, ay maaaring nangyari rin sa control group (epekto sa oras). Gayunpaman, ang anumang mga pagbabago dahil sa pagtanda, kung mayroon man, ay inaasahang magiging pagbaba sa volume. Dahil sa aming isang priori hypothesis, batay sa 9 na independiyenteng pag-aaral at cohorts na nagpapakita ng pagbaba sa kulay-abo na bagay sa mga pasyenteng may talamak na pananakit [7], [8], [9], [15], [24], [25], [26], [27], [28], nakatuon kami sa mga pagtaas ng rehiyon sa paglipas ng panahon at samakatuwid ay naniniwala na ang aming natuklasan ay hindi isang simpleng epekto ng oras. Pansinin, hindi namin mabubukod na ang gray matter ay bumaba sa paglipas ng panahon na nakita namin sa aming pangkat ng pasyente ay maaaring dahil sa epekto ng oras, dahil hindi namin na-scan ang aming control group sa parehong time frame. Dahil sa mga natuklasan, ang mga pag-aaral sa hinaharap ay dapat maghangad ng higit pa at mas maikling mga agwat ng oras, dahil ang mga pagbabago sa utak na nakadepende sa ehersisyo ay maaaring mangyari nang kasing bilis pagkatapos ng 1 linggo [32], [33].
Bilang karagdagan sa epekto ng nociceptive na aspeto ng sakit sa utak na kulay abo [17], [34] napansin namin na ang mga pagbabago sa pag-andar ng motor ay malamang na nag-aambag din sa mga pagbabago sa istruktura. Natagpuan namin ang mga lugar ng motor at premotor (lugar 6) na tumaas sa lahat ng mga agwat ng oras (Larawan 3). Sa madaling salita, maaaring ito ay dahil sa pagpapabuti ng paggana ng motor sa paglipas ng panahon dahil ang mga pasyente ay hindi na pinaghihigpitan sa pamumuhay ng isang normal na buhay. Kapansin-pansin na hindi kami nag-focus sa pag-andar ng motor ngunit isang pagpapabuti sa karanasan sa sakit, dahil sa aming orihinal na paghahanap upang siyasatin kung ang kilalang pagbawas sa utak na kulay abong bagay sa mga pasyente ng talamak na pananakit ay sa prinsipyo nababaligtad. Dahil dito, hindi kami gumamit ng mga partikular na instrumento upang siyasatin ang pag-andar ng motor. Gayunpaman, ang (functional) na reorganisasyon ng motor cortex sa mga pasyente na may mga sakit na sindrom ay mahusay na dokumentado [35], [36], [37], [38]. Bukod dito, ang motor cortex ay isang target sa mga therapeutic approach sa mga medikal na hindi maaalis na malalang sakit na mga pasyente gamit ang direktang pagpapasigla ng utak [39], [40], transcranial direktang kasalukuyang pagpapasigla [41], at paulit-ulit na transcranial magnetic stimulation [42], [43]. Ang eksaktong mga mekanismo ng naturang modulasyon (facilitation vs. inhibition, o simpleng interference sa mga network na may kaugnayan sa sakit) ay hindi pa naipapaliwanag [40]. Ang isang kamakailang pag-aaral ay nagpakita na ang isang partikular na karanasan sa motor ay maaaring magbago sa istraktura ng utak [13]. Synaptogenesis, muling pagsasaayos ng mga representasyon ng paggalaw at angiogenesis sa motor cortex ay maaaring mangyari na may mga espesyal na pangangailangan ng isang gawaing motor. Tsao et al. nagpakita ng reorganisasyon sa motor cortex ng mga pasyente na may talamak na sakit sa likod na tila partikular sa sakit sa likod [44] at Puri et al. napansin ang pagbawas sa kaliwang pandagdag na lugar ng motor na kulay abong bagay sa mga nagdurusa sa fibromyalgia [45]. Ang aming pag-aaral ay hindi idinisenyo upang ihiwalay ang iba't ibang mga kadahilanan na maaaring magbago sa utak sa talamak na sakit ngunit binibigyang-kahulugan namin ang aming data tungkol sa mga pagbabago sa kulay-abo na bagay na hindi lamang nila sinasalamin ang mga kahihinatnan ng patuloy na nociceptive input. Sa katunayan, ang isang kamakailang pag-aaral sa mga pasyente ng sakit na neuropathic ay nagturo ng mga abnormalidad sa mga rehiyon ng utak na sumasaklaw sa emosyonal, autonomic, at pang-unawa sa sakit, na nagpapahiwatig na sila ay gumaganap ng isang kritikal na papel sa pandaigdigang klinikal na larawan ng malalang sakit [28].
Figure 3: Statistical parametric na mga mapa na nagpapakita ng makabuluhang pagtaas ng brain grey matter sa mga motor area (lugar 6) sa mga pasyenteng may coxarthrosis bago kumpara sa pagkatapos ng THR (longitudinal analysis, scan I Mga pagtatantya ng contrast sa x?=?19, y?=??12, z?=?70.
Dalawang kamakailang pag-aaral ng piloto ang nakatutok sa hip replacement therapy sa mga pasyente ng osteoarthritis, ang nag-iisang talamak na sakit na sindrom na pangunahing nalulunasan sa kabuuang pagpapalit ng balakang [17], [46] at ang mga datos na ito ay nasa gilid ng isang pinakahuling pag-aaral sa mga talamak na sakit sa likod ng mga pasyente. 47]. Ang mga pag-aaral na ito ay kailangang makita sa liwanag ng ilang mga longitudinal na pag-aaral na nagsisiyasat sa karanasan na umaasa sa neuronal plasticity sa mga tao sa isang antas ng istruktura [30], [31] at isang kamakailang pag-aaral sa mga pagbabago sa istruktura ng utak sa mga malulusog na boluntaryo na nakakaranas ng paulit-ulit na masakit na pagpapasigla [34] . Ang pangunahing mensahe ng lahat ng mga pag-aaral na ito ay ang pangunahing pagkakaiba sa istraktura ng utak sa pagitan ng mga pasyente ng sakit at mga kontrol ay maaaring umatras kapag ang sakit ay gumaling. Gayunpaman, dapat itong isaalang-alang na hindi malinaw kung ang mga pagbabago sa malalang mga pasyente ng sakit ay dahil lamang sa nociceptive input o dahil sa mga kahihinatnan ng sakit o pareho. Ito ay higit sa malamang na ang mga pagbabago sa pag-uugali, tulad ng pag-agaw o pagpapahusay ng mga pakikipag-ugnayan sa lipunan, liksi, pisikal na pagsasanay at mga pagbabago sa istilo ng buhay ay sapat na upang hubugin ang utak [6], [12], [28], [48]. Partikular na ang depresyon bilang isang co-morbidity o kinahinatnan ng sakit ay isang pangunahing kandidato upang ipaliwanag ang mga pagkakaiba sa pagitan ng mga pasyente at mga kontrol. Ang isang maliit na grupo ng aming mga pasyente na may OA ay nagpakita ng banayad hanggang katamtamang mga sintomas ng depresyon na nagbabago sa paglipas ng panahon. Hindi namin nakita ang mga pagbabago sa istruktura sa covary nang malaki sa BDI-score ngunit ang tanong ay lumitaw kung gaano karaming iba pang mga pagbabago sa pag-uugali dahil sa kawalan ng sakit at pagpapabuti ng motor ang maaaring mag-ambag sa mga resulta at hanggang saan ang kanilang ginagawa. Ang mga pagbabagong ito sa pag-uugali ay posibleng makaimpluwensya sa pagbaba ng gray matter sa malalang sakit gayundin sa pagtaas ng gray matter kapag nawala ang sakit.
Ang isa pang mahalagang kadahilanan na maaaring maging bias sa aming interpretasyon ng mga resulta ay ang katotohanan na halos lahat ng mga pasyente na may talamak na pananakit ay umiinom ng mga gamot laban sa pananakit, na itinigil nila kapag sila ay walang sakit. Maaaring magtaltalan ang isa na ang mga NSAID gaya ng diclofenac o ibuprofen ay may ilang mga epekto sa mga neural system at ganoon din ang totoo para sa mga opioid, antiepileptic at antidepressant, mga gamot na kadalasang ginagamit sa malalang pain therapy. Ang epekto ng mga painkiller at iba pang mga gamot sa morphometric na natuklasan ay maaaring maging mahalaga (48). Walang pag-aaral sa ngayon ang nagpakita ng mga epekto ng gamot sa pananakit sa morpolohiya ng utak ngunit natuklasan ng ilang mga papeles na ang mga pagbabago sa istraktura ng utak sa mga pasyente ng malalang sakit ay hindi lamang ipinaliwanag sa pamamagitan ng kawalan ng aktibidad na may kaugnayan sa sakit [15], o ng gamot sa sakit [7], [9], [49]. Gayunpaman, ang mga tiyak na pag-aaral ay kulang. Ang karagdagang pananaliksik ay dapat tumuon sa mga pagbabagong umaasa sa karanasan sa cortical plasticity, na maaaring magkaroon ng malawak na klinikal na implikasyon para sa paggamot ng malalang sakit.
Natagpuan din namin ang pagbaba ng grey matter sa longitudinal analysis, posibleng dahil sa mga proseso ng reorganization na kasama ng mga pagbabago sa pag-andar ng motor at pain perception. Mayroong maliit na impormasyon na magagamit tungkol sa mga longitudinal na pagbabago sa utak na kulay abo sa mga kondisyon ng sakit, sa kadahilanang ito ay wala kaming hypothesis para sa pagbaba ng gray na bagay sa mga lugar na ito pagkatapos ng operasyon. Teutsch et al. Natagpuan ng [25] ang pagtaas ng brain grey matter sa somatosensory at midcingulate cortex sa mga malulusog na boluntaryo na nakaranas ng masakit na pagpapasigla sa isang pang-araw-araw na protocol sa loob ng walong magkakasunod na araw. Ang paghahanap ng pagtaas ng gray matter kasunod ng experimental nociceptive input ay nag-overlap sa anatomikong paraan sa ilang antas na may pagbaba ng brain grey matter sa pag-aaral na ito sa mga pasyenteng gumaling sa pangmatagalang malalang sakit. Ipinahihiwatig nito na ang nociceptive input sa malulusog na boluntaryo ay humahantong sa ehersisyo na umaasa sa mga pagbabago sa istruktura, tulad ng posibleng ginagawa nito sa mga pasyenteng may malalang pananakit, at ang mga pagbabagong ito ay bumabaligtad sa malulusog na boluntaryo kapag huminto ang nociceptive input. Dahil dito, ang pagbaba ng kulay-abo na bagay sa mga lugar na ito na nakikita sa mga pasyente na may OA ay maaaring bigyang-kahulugan upang sundin ang parehong pangunahing proseso: ang mga nakadepende sa ehersisyo ay nagbabago sa mga pagbabago sa utak [50]. Bilang isang non-invasive na pamamaraan, ang MR Morphometry ay ang perpektong tool para sa paghahanap ng mga morphological substrates ng mga sakit, pagpapalalim ng aming pag-unawa sa ugnayan sa pagitan ng istraktura at paggana ng utak, at maging upang masubaybayan ang mga therapeutic intervention. Ang isa sa mga malalaking hamon sa hinaharap ay ang iangkop ang makapangyarihang tool na ito para sa mga multicentre at therapeutic na pagsubok ng malalang sakit.
Limitasyon ng Pag-aaral na ito
Bagama't ang pag-aaral na ito ay isang extension ng aming nakaraang pag-aaral na nagpapalawak ng follow-up na data sa 12 buwan at nag-iimbestiga sa higit pang mga pasyente, ang aming prinsipyo na natuklasan na ang mga pagbabago sa morphometric na utak sa talamak na sakit ay nababaligtad ay medyo banayad. Ang mga laki ng epekto ay maliit (tingnan sa itaas) at ang mga epekto ay bahagyang hinihimok ng karagdagang pagbabawas ng dami ng rehiyonal na utak na kulay abong bagay sa punto ng oras ng pag-scan 2. Kapag ibinukod namin ang data mula sa pag-scan 2 (direkta pagkatapos ng operasyon) makabuluhan lamang Ang pagtaas ng utak na kulay abong bagay para sa motor cortex at frontal cortex ay nakaligtas sa isang threshold na p<0.001 na hindi naitatama (Talahanayan 3).
Konklusyon
Hindi posibleng tukuyin kung hanggang saan ang mga pagbabago sa istruktura na aming naobserbahan dahil sa mga pagbabago sa nociceptive input, mga pagbabago sa paggana ng motor o pagkonsumo ng gamot o mga pagbabago sa kagalingan tulad nito. Ang pag-mask sa mga contrast ng grupo ng una at huling pag-scan sa isa't isa ay nagsiwalat ng mas kaunting mga pagkakaiba kaysa sa inaasahan. Marahil, ang mga pagbabago sa utak dahil sa malalang pananakit na may lahat ng mga kahihinatnan ay umuunlad sa mahabang panahon at maaaring kailanganin din ng ilang oras upang bumalik. Gayunpaman, ang mga resultang ito ay nagpapakita ng mga proseso ng muling pag-aayos, na mariing nagmumungkahi na ang talamak na nociceptive input at motor impairment sa mga pasyenteng ito ay humahantong sa binagong pagproseso sa mga cortical na rehiyon at dahil dito ay mga pagbabago sa istruktura ng utak na sa prinsipyo ay nababaligtad.
Pagkilala
Nagpapasalamat kami sa lahat ng mga boluntaryo para sa pakikilahok sa pag-aaral na ito at sa pangkat ng Physics and Methods sa NeuroImage Nord sa Hamburg. Ang pag-aaral ay binigyan ng etikal na pag-apruba ng lokal na komite ng Etika at ang nakasulat na pahintulot na may kaalaman ay nakuha mula sa lahat ng kalahok sa pag-aaral bago ang pagsusuri.
Pahayag ng Pagpopondo
Ang gawaing ito ay suportado ng mga gawad mula sa DFG (German Research Foundation) (MA 1862/2-3) at BMBF (The Federal Ministry of Education and Research) (371 57 01 at NeuroImage Nord). Ang mga nagpopondo ay walang papel sa disenyo ng pag-aaral, pagkolekta at pagsusuri ng data, desisyon na i-publish, o paghahanda ng manuskrito.
Ang Endocannabinoid System: Ang Essential System na Hindi Mo Na Narinig
Kung sakaling hindi mo pa naririnig ang tungkol sa endocannabinoid system, o ECS, hindi na kailangang mapahiya. Noong 1960's, ang mga investigator na naging interesado sa bioactivity ng Cannabis sa kalaunan ay ibinukod ang marami sa mga aktibong kemikal nito. Kinailangan ng isa pang 30 taon, gayunpaman, para sa mga mananaliksik na nag-aaral ng mga modelo ng hayop upang makahanap ng isang receptor para sa mga kemikal na ito ng ECS sa utak ng mga daga, isang pagtuklas na nagbukas ng isang buong mundo ng pagtatanong sa pagkakaroon ng mga receptor ng ECS at kung ano ang kanilang pisyolohikal na layunin.
Alam na natin ngayon na karamihan sa mga hayop, mula sa mga isda hanggang sa mga ibon hanggang sa mga mammal, ay nagtataglay ng endocannabinoid, at alam natin na ang mga tao ay hindi lamang gumagawa ng kanilang sariling mga cannabinoid na nakikipag-ugnayan sa partikular na sistemang ito, ngunit gumagawa din tayo ng iba pang mga compound na nakikipag-ugnayan sa ECS, ang mga na sinusunod sa maraming iba't ibang halaman at pagkain, higit pa sa mga species ng Cannabis.
Bilang isang sistema ng katawan ng tao, ang ECS ay hindi isang nakahiwalay na structural platform tulad ng nervous system o cardiovascular system. Sa halip, ang ECS ay isang hanay ng mga receptor na malawakang ipinamamahagi sa buong katawan na ina-activate sa pamamagitan ng isang hanay ng mga ligand na sama-sama nating kilala bilang endocannabinoids, o endogenous cannabinoids. Ang parehong na-verify na mga receptor ay tinatawag lamang na CB1 at CB2, bagama't may iba pa na iminungkahi. Ang mga channel ng PPAR at TRP ay namamagitan din sa ilang mga function. Gayundin, makakahanap ka ng dalawang mahusay na dokumentadong endocannabinoid: anadamide at 2-arachidonoyl glycerol, o 2-AG.
Higit pa rito, ang pangunahing sa endocannabinoid system ay ang mga enzyme na nag-synthesize at sumisira sa endocannabinoids. Ang mga endocannabinoid ay pinaniniwalaan na synthesize sa isang kinakailangang pundasyon. Ang mga pangunahing enzyme na kasangkot ay diacylglycerol lipase at N-acyl-phosphatidylethanolamine-phospholipase D, na ayon sa pagkakabanggit ay synthesize ang 2-AG at anandamide. Ang dalawang pangunahing nagpapababang enzyme ay ang fatty acid amide hydrolase, o FAAH, na sumisira sa anandamide, at monoacylglycerol lipase, o MAGL, na sumisira sa 2-AG. Ang regulasyon ng dalawang enzyme na ito ay maaaring tumaas o bawasan ang modulasyon ng ECS.
Ano ang Function ng ECS?
Ang ECS ay ang pangunahing homeostatic na sistema ng regulasyon ng katawan. Maaari itong madaling tingnan bilang panloob na adaptogenic system ng katawan, na laging nagtatrabaho upang mapanatili ang balanse ng iba't ibang function. Ang mga endocannabinoid ay malawakang gumagana bilang neuromodulators at, dahil dito, kinokontrol nila ang isang malawak na hanay ng mga proseso ng katawan, mula sa pagkamayabong hanggang sa sakit. Ang ilan sa mga mas kilalang function mula sa ECS ay ang mga sumusunod:
Kinakabahan System
Mula sa gitnang sistema ng nerbiyos, o ang CNS, ang pangkalahatang pagpapasigla ng mga receptor ng CB1 ay pipigil sa pagpapalabas ng glutamate at GABA. Sa CNS, ang ECS ay gumaganap ng isang papel sa pagbuo at pag-aaral ng memorya, nagtataguyod ng neurogenesis sa hippocampus, nagre-regulate din ng neuronal excitability. Ang ECS ay gumaganap din ng isang bahagi sa paraan ng reaksyon ng utak sa pinsala at pamamaga. Mula sa spinal cord, binabago ng ECS ang pagsenyas ng sakit at pinapalakas ang natural na analgesia. Sa peripheral nervous system, kung saan kinokontrol ng mga CB2 receptors, ang ECS ay pangunahing kumikilos sa sympathetic nervous system upang i-regulate ang mga function ng bituka, ihi, at reproductive tract.
Stress at Mood
Ang ECS ay may maraming epekto sa mga reaksyon ng stress at emosyonal na regulasyon, tulad ng pagsisimula ng tugon ng katawan na ito sa matinding stress at pagbagay sa paglipas ng panahon sa mas pangmatagalang emosyon, tulad ng takot at pagkabalisa. Ang isang malusog na gumaganang endocannabinoid system ay kritikal sa kung paano nagbabago ang mga tao sa pagitan ng isang kasiya-siyang antas ng pagpukaw kumpara sa isang antas na labis at hindi kasiya-siya. Ang ECS ay gumaganap din ng isang papel sa pagbuo ng memorya at posibleng lalo na sa paraan kung saan ang utak ay nagtatak ng mga alaala mula sa stress o pinsala. Dahil binago ng ECS ang paglabas ng dopamine, noradrenaline, serotonin, at cortisol, maaari rin itong malawak na makaimpluwensya sa emosyonal na tugon at pag-uugali.
Digestive System
Ang digestive tract ay puno ng parehong CB1 at CB2 na mga receptor na kumokontrol sa ilang mahahalagang aspeto ng kalusugan ng GI. Iniisip na ang ECS ay maaaring ang "nawawalang link" sa paglalarawan ng gut-brain-immune link na gumaganap ng isang mahalagang papel sa pagganap na kalusugan ng digestive tract. Ang ECS ay isang regulator ng gut immunity, marahil sa pamamagitan ng paglilimita sa immune system mula sa pagsira sa malusog na flora, at gayundin sa pamamagitan ng modulasyon ng cytokine signaling. Binabago ng ECS ang natural na nagpapasiklab na tugon sa digestive tract, na may mahalagang implikasyon para sa malawak na hanay ng mga isyu sa kalusugan. Lumilitaw din na bahagyang pinamamahalaan ng ECS ang gastric at general GI motility.
Gana at Metabolismo
Ang ECS, lalo na ang mga CB1 receptor, ay gumaganap ng bahagi sa gana, metabolismo, at regulasyon ng taba ng katawan. Ang pagpapasigla ng mga receptor ng CB1 ay nagpapataas ng pag-uugali sa paghahanap ng pagkain, pinahuhusay ang kamalayan sa amoy, kinokontrol din ang balanse ng enerhiya. Ang parehong mga hayop at tao na sobra sa timbang ay may ECS dysregulation na maaaring humantong sa system na ito na maging hyperactive, na nag-aambag sa parehong labis na pagkain at pagbawas sa paggasta ng enerhiya. Ang mga nagpapalipat-lipat na antas ng anandamide at 2-AG ay ipinakita na tumaas sa labis na katabaan, na maaaring sa bahagi ay dahil sa pagbaba ng produksyon ng FAAH na nagpapababa ng enzyme.
Kalusugan ng Immune at Nagpapaalab na Tugon
Ang mga selula at organo ng immune system ay mayaman sa endocannabinoid receptors. Ang mga cannabinoid receptor ay ipinahayag sa thymus gland, spleen, tonsil, at bone marrow, gayundin sa T- at B-lymphocytes, macrophage, mast cell, neutrophils, at natural killer cells. Ang ECS ay itinuturing na pangunahing driver ng balanse ng immune system at homeostasis. Bagama't hindi nauunawaan ang lahat ng mga function ng ECS mula sa immune system, lumilitaw na kinokontrol ng ECS ang produksyon ng cytokine at mayroon ding papel sa pagpigil sa sobrang aktibidad sa immune system. Ang pamamaga ay isang natural na bahagi ng immune response, at ito ay gumaganap ng isang napaka-normal na papel sa matinding insulto sa katawan, kabilang ang pinsala at sakit; gayunpaman, kapag hindi ito napigilan, maaari itong maging talamak at mag-ambag sa isang kaskad ng masamang problema sa kalusugan, tulad ng malalang pananakit. Sa pamamagitan ng pagpapanatiling naka-check ang immune response, nakakatulong ang ECS na mapanatili ang isang mas balanseng tugon sa pamamaga sa pamamagitan ng katawan.
Iba pang mga lugar ng kalusugan na kinokontrol ng ECS:
Bone kalusugan
Pagkamayabong
balat kalusugan
Kalusugan ng arterya at paghinga
Sleep at circadian ritmo
Kung paano pinakamahusay na suportahan ang isang malusog na ECS ay isang tanong na sinusubukang sagutin ng maraming mananaliksik. Manatiling nakatutok para sa higit pang impormasyon sa umuusbong na paksang ito.
Sa konklusyon,�Ang talamak na pananakit ay nauugnay sa mga pagbabago sa utak, kabilang ang pagbabawas ng gray matter. Gayunpaman, ipinakita ng artikulo sa itaas na ang malalang sakit ay maaaring magbago sa pangkalahatang istraktura at paggana ng utak. Bagama't ang talamak na pananakit ay maaaring humantong sa mga ito, bukod sa iba pang mga isyu sa kalusugan, ang wastong paggamot sa mga pinagbabatayan ng mga sintomas ng pasyente ay maaaring baligtarin ang mga pagbabago sa utak at makontrol ang kulay abong bagay. Higit pa rito, parami nang parami ang mga pag-aaral sa pananaliksik na lumitaw sa likod ng kahalagahan ng endocannabinoid system at ito ay gumagana sa pagkontrol pati na rin sa pamamahala ng malalang sakit at iba pang mga isyu sa kalusugan. Ang impormasyong isinangguni mula sa National Center for Biotechnology Information (NCBI).�Ang saklaw ng aming impormasyon ay limitado sa chiropractic gayundin sa mga pinsala at kondisyon ng gulugod. Upang talakayin ang paksa, mangyaring huwag mag-atubiling magtanong kay Dr. Jimenez o makipag-ugnayan sa amin sa�915-850-0900 .
Na-curate ni Dr. Alex Jimenez
Karagdagang Mga Paksa: Bumalik Pananakit
Sakit sa likod ay isa sa mga pinaka-karaniwang dahilan para sa kapansanan at hindi nakuha araw sa trabaho sa buong mundo. Sa katunayan, ang sakit sa likod ay nauugnay bilang ikalawang pinaka-karaniwang dahilan para sa mga pagbisita sa opisina ng doktor, higit lamang sa mga impeksyon sa itaas-paghinga. Humigit-kumulang 80 porsiyento ng populasyon ay makakaranas ng ilang uri ng sakit sa likod nang hindi bababa sa isang beses sa buong buhay nila. Ang gulugod ay isang komplikadong istraktura na binubuo ng mga buto, joints, ligaments at muscles, bukod sa iba pang malambot na tisyu. Dahil dito, ang mga pinsala at / o pinalala na mga kondisyon, tulad ng herniated discs, ay maaaring humantong sa mga sintomas ng sakit sa likod. Ang mga pinsala sa sports o pinsala sa aksidente sa sasakyan ay kadalasang ang pinaka madalas na sanhi ng sakit sa likod, gayunpaman, kung minsan ang pinakasimpleng paggalaw ay maaaring magkaroon ng masakit na mga resulta. Sa kabutihang palad, ang mga alternatibong opsyon sa paggamot, tulad ng chiropractic care, ay maaaring makatulong sa pag-alis ng sakit sa likod sa pamamagitan ng paggamit ng mga pagsasaayos ng spinal at manu-manong manipulasyon, sa huli pagpapabuti ng lunas sa sakit.
1. Woolf CJ, Salter MW (2000)�Neuronal plasticity: pagtaas ng pagtaas sa sakit. agham�288: 1765�1769.[PubMed]
2. Flor H, Nikolajsen L, Staehelin Jensen T (2006)�Phantom limb pain: isang kaso ng maladaptive CNS plasticity?�Nat Rev Neurosci�7: 873�881.�[PubMed]
3. Wrigley PJ, Gustin SM, Macey PM, Nash PG, Gandevia SC, et al. (2009) Anatomical na pagbabago sa human motor cortex at motor pathways kasunod ng kumpletong thoracic spinal cord injury. Cereb Cortex�19: 224�232.�[PubMed]
4. Mayo A (2008)�Ang malalang pananakit ay maaaring magbago sa istruktura ng utak. Sakit�137: 7�15.�[PubMed]
5. May A (2009) Morphing voxels: ang hype sa paligid ng structural imaging ng mga pasyente ng sakit ng ulo. Utak.[PubMed]
6. Apkarian AV, Baliki MN, Geha PY (2009)�Patungo sa isang teorya ng talamak na sakit. Prog Neurobiol�87: 81�97.�[PMC free article]�[PubMed]
7. Apkarian AV, Sosa Y, Sonty S, Levy RM, Harden RN, et al. (2004)�Ang talamak na pananakit ng likod ay nauugnay sa pagbaba ng prefrontal at thalamic grey matter density. J Neurosci�24: 10410�10415.�[PubMed]
8. Rocca MA, Ceccarelli A, Falini A, Colombo B, Tortorella P, et al. (2006)�Mga pagbabago sa utak na kulay abo sa mga pasyente ng migraine na may mga nakikitang lesyon ng T2: isang pag-aaral ng 3-T MRI. atake serebral�37: 1765�1770.�[PubMed]
9. Kuchinad A, Schweinhardt P, Seminowicz DA, Wood PB, Chizh BA, et al. (2007)�Pinabilis na pagkawala ng utak na kulay abo sa mga pasyente ng fibromyalgia: napaaga na pag-iipon ng utak?�J Neurosci�27: 4004�4007.[PubMed]
10. Tracey I, Bushnell MC (2009)�Paano hinamon tayo ng mga pag-aaral ng neuroimaging na pag-isipang muli: ang malalang sakit ba ay isang sakit?�J Sakit�10: 1113�1120.�[PubMed]
11. Franke K, Ziegler G, Kloppel S, Gaser C (2010)�Tinatantya ang edad ng malusog na mga paksa mula sa T1-weighted MRI scan gamit ang mga kernel method: paggalugad sa impluwensya ng iba't ibang mga parameter. Neuroimage�50: 883�892.�[PubMed]
12. Draganski B, Mayo A (2008)�Mga pagbabago sa istruktura na dulot ng pagsasanay sa utak ng may sapat na gulang. Behav Brain Res�192: 137�142.�[PubMed]
13. Adkins DL, Boychuk J, Remple MS, Kleim JA (2006)�Ang pagsasanay sa motor ay nag-uudyok ng mga pattern ng plasticity na partikular sa karanasan sa motor cortex at spinal cord. J Appl Physiol�101: 1776�1782.�[PubMed]
14. Duerden EG, Laverdure-Dupont D (2008)�Ang pagsasanay ay gumagawa ng cortex. J Neurosci�28: 8655�8657.�[PubMed]
15. Draganski B, Moser T, Lummel N, Ganssbauer S, Bogdahn U, et al. (2006)�Pagbaba ng thalamic grey matter kasunod ng pagputol ng paa. Neuroimage�31: 951�957.�[PubMed]
16. Nikolajsen L, Brandsborg B, Lucht U, Jensen TS, Kehlet H (2006)�Talamak na pananakit kasunod ng kabuuang hip arthroplasty: isang pag-aaral ng talatanungan sa buong bansa. Acta Anaesthesiol Scand�50: 495�500.�[PubMed]
17. Rodriguez-Raecke R, Niemeier A, Ihle K, Ruether W, May A (2009)�Ang pagbabawas ng brain grey matter sa talamak na sakit ay ang kahihinatnan at hindi ang sanhi ng sakit. J Neurosci�29: 13746�13750.�[PubMed]
18. Beck AT, Ward CH, Mendelson M, Mock J, Erbaugh J (1961)�Isang imbentaryo para sa pagsukat ng depresyon. Arch Gen Psychiatry�4: 561�571.�[PubMed]
19. Franke G (2002) Die Symptom-Checkliste nach LR Derogatis – Manual. G�ttingen Beltz Test Verlag.
20. Geissner E (1995) Ang Pain Perception Scale�isang pagkakaiba-iba at pagbabago-sensitive na sukat para sa pagtatasa ng talamak at matinding sakit. Rehabilitasyon (Stuttg) 34: XXXV�XLIII.�[PubMed]
21. Bullinger M, Kirchberger I (1998) SF-36 – Fragebogen zum Gesundheitszustand. Kamay-anweisung. G�ttingen: Hogrefe.
23. Magandang CD, Johnsrude IS, Ashburner J, Henson RN, Friston KJ, et al. (2001) Isang voxel-based na morphometric na pag-aaral ng pagtanda sa 465 normal na adultong utak ng tao. Neuroimage�14: 21�36.�[PubMed]
24. Baliki MN, Chialvo DR, Geha PY, Levy RM, Harden RN, et al. (2006)�Panmatagalang pananakit at emosyonal na utak: partikular na aktibidad ng utak na nauugnay sa kusang pagbabagu-bago ng intensity ng talamak na pananakit ng likod. J Neurosci�26: 12165�12173.�[PMC free article]�[PubMed]
25. Lutz J, Jager L, de Quervain D, Krauseneck T, Padberg F, et al. (2008)�Mga abnormalidad ng puti at kulay abong bagay sa utak ng mga pasyenteng may fibromyalgia: isang diffusion-tensor at volumetric imaging study. Arthritis Rheum�58: 3960�3969.�[PubMed]
26. Wrigley PJ, Gustin SM, Macey PM, Nash PG, Gandevia SC, et al. (2008) Mga Anatomical na Pagbabago sa Human Motor Cortex at Motor Pathways kasunod ng Kumpletong Thoracic Spinal Cord Injury. Cereb Cortex19: 224�232.�[PubMed]
27. Schmidt-Wilcke T, Hierlmeier S, Leinisch E (2010) Binago ang Regional Brain Morphology sa Mga Pasyenteng May Panmatagalang Sakit sa Mukha. Sakit sa ulo.�[PubMed]
28. Geha PY, Baliki MN, Harden RN, Bauer WR, Parrish TB, et al. (2008)�Ang utak sa talamak na sakit ng CRPS: abnormal na mga pakikipag-ugnayan ng gray-white matter sa emosyonal at autonomic na mga rehiyon. Neuron�60: 570�581.�[PMC free article]�[PubMed]
29. Brazier J, Roberts J, Deverill M (2002)�Ang pagtatantya ng isang nakabatay sa kagustuhan na sukat ng kalusugan mula sa SF-36. J Health Econ�21: 271�292.�[PubMed]
30. Draganski B, Gaser C, Busch V, Schuierer G, Bogdahn U, et al. (2004)�Neuroplasticity: mga pagbabago sa kulay abong bagay na sapilitan sa pamamagitan ng pagsasanay. Kalikasan�427: 311�312.�[PubMed]
31. Boyke J, Driemeyer J, Gaser C, Buchel C, Mayo A (2008)�Ang pagbabago ng istraktura ng utak ng pagsasanay ay nagbabago sa matatanda. J Neurosci�28: 7031�7035.�[PubMed]
32. Driemeyer J, Boyke J, Gaser C, Buchel C, Mayo A (2008)�Ang mga pagbabago sa gray matter na dulot ng pag-aaral ay muling binisita. PLoS ONE�3: e2669.�[PMC free article]�[PubMed]
33. May A, Hajak G, Ganssbauer S, Steffens T, Langguth B, et al. (2007)�Mga pagbabago sa istruktura ng utak pagkatapos ng 5 araw ng interbensyon: mga dynamic na aspeto ng neuroplasticity. Cereb Cortex�17: 205�210.�[PubMed]
34. Teutsch S, Herken W, Bingel U, Schoell E, Mayo A (2008)�Mga pagbabago sa utak na kulay abo dahil sa paulit-ulit na masakit na pagpapasigla. Neuroimage�42: 845�849.�[PubMed]
35. Flor H, Braun C, Elbert T, Birbaumer N (1997)�Malawak na muling pagsasaayos ng pangunahing somatosensory cortex sa mga malalang pasyente ng sakit sa likod. Neurosci Lett�224: 5�8.�[PubMed]
36. Flor H, Denke C, Schaefer M, Grusser S (2001)�Epekto ng sensory discrimination training sa cortical reorganization at phantom limb pain. Lanseta�357: 1763�1764.�[PubMed]
37. Swart CM, Stins JF, Beek PJ (2009)�Mga pagbabago sa cortical sa complex regional pain syndrome (CRPS). Eur J Sakit�13: 902�907.�[PubMed]
38. Maihofner C, Baron R, DeCol R, Binder A, Birklein F, et al. (2007)�Ang sistema ng motor ay nagpapakita ng mga adaptive na pagbabago sa kumplikadong regional pain syndrome. Utak�130: 2671�2687.�[PubMed]
39. Fontaine D, Hamani C, Lozano A (2009)�Efficacy at kaligtasan ng motor cortex stimulation para sa talamak na sakit sa neuropathic: kritikal na pagsusuri ng panitikan. J Neurosurg�110: 251�256.�[PubMed]
40. Levy R, Deer TR, Henderson J (2010)�Intracranial neurostimulation para sa kontrol ng sakit: isang pagsusuri. Pain Physician�13: 157�165.�[PubMed]
41. Antal A, Brepohl N, Poreisz C, Boros K, Csifcsak G, et al. (2008)�Ang transcranial na direktang kasalukuyang pagpapasigla sa ibabaw ng somatosensory cortex ay bumababa sa eksperimento na dulot ng matinding sakit na pang-unawa. Clin J Sakit24: 56�63.�[PubMed]
42. Teepker M, Hotzel J, Timmesfeld N, Reis J, Mylius V, et al. (2010)�Low-frequency rTMS ng vertex sa prophylactic na paggamot ng migraine. Cephalalgia�30: 137�144.�[PubMed]
43. O�Connell N, Wand B, Marston L, Spencer S, Desouza L (2010)�Non-invasive brain stimulation techniques para sa malalang sakit. Isang ulat ng isang sistematikong pagsusuri ng Cochrane at meta-analysis. Eur J Phys Rehabil Med�47: 309�326.�[PubMed]
44. Tsao H, Galea MP, Hodges PW (2008)�Ang muling pagsasaayos ng motor cortex ay nauugnay sa mga kakulangan sa kontrol ng postural sa paulit-ulit na sakit sa likod. Utak�131: 2161�2171.�[PubMed]
45. Puri BK, Agour M, Gunatilake KD, Fernando KA, Gurusinghe AI, et al. (2010)�Pagbawas sa kaliwang supplementary motor area na gray matter sa mga babaeng may sapat na gulang na may fibromyalgia na may markang pagkapagod at walang affective disorder: isang pilot na kinokontrol ang 3-T magnetic resonance imaging voxel-based morphometry study. J Int Med Res�38: 1468�1472.�[PubMed]
46. Gwilym SE, Fillipini N, Douaud G, Carr AJ, Tracey I (2010) Ang Thalamic atrophy na nauugnay sa masakit na osteoarthritis ng balakang ay nababaligtad pagkatapos ng arthroplasty; isang longitudinal voxel-based-morphometric na pag-aaral. Arthritis Rheum.�[PubMed]
47. Seminowicz DA, Wideman TH, Naso L, Hatami-Khoroushahi Z, Fallatah S, et al. (2011)�Ang mabisang paggamot sa talamak na sakit sa mababang likod sa mga tao ay binabaligtad ang abnormal na anatomy at paggana ng utak. J Neurosci31: 7540�7550.�[PubMed]
48. May A, Gaser C (2006)�Magnetic resonance-based morphometry: isang window sa structural plasticity ng utak. Curr Opin Neurol�19: 407�411.�[PubMed]
49. Schmidt-Wilcke T, Leinisch E, Straube A, Kampfe N, Draganski B, et al. (2005)�Bumababa ang gray matter sa mga pasyente na may talamak na uri ng tension headache. Neurolohiya�65: 1483�1486.�[PubMed]
50. Mayo A (2009)�Morphing voxels: ang hype sa paligid ng structural imaging ng mga pasyente ng sakit ng ulo. Utak 132(Pt6): 1419�1425.�[PubMed]
Biochemistry ng Pananakit:�Lahat ng sakit na sindrom ay may profile ng pamamaga. Ang isang nagpapasiklab na profile ay maaaring mag-iba sa bawat tao at maaari ding mag-iba sa isang tao sa iba't ibang oras. Ang paggamot ng mga sakit na sindrom ay upang maunawaan ang profile ng pamamaga na ito. Ang mga pain syndrome ay ginagamot sa medikal, surgically o pareho. Ang layunin ay upang pigilan/sugpuin ang produksyon ng mga nagpapaalab na tagapamagitan. At ang isang matagumpay na kinalabasan ay isa na nagreresulta sa mas kaunting pamamaga at siyempre mas kaunting sakit.
Biochemistry Of Pain
Mga Layunin:
Sino ang mga pangunahing manlalaro
Ano ang mga biochemical na mekanismo?
Ano ang mga kahihinatnan?
Pagsusuri sa Pamamaga:
Key manlalaro
Bakit Sumasakit ang Balikat Ko? Isang Pagsusuri Ng Neuroanatomical at Biochemical na Batayan Ng Pananakit ng Balikat
Abstract
Kung ang isang pasyente ay magtatanong ng �bakit sumasakit ang aking balikat?� ang pag-uusap ay mabilis na mauuwi sa siyentipikong teorya at kung minsan ay hindi napapatunayang haka-haka. Kadalasan, nababatid ng clinician ang mga limitasyon ng siyentipikong batayan ng kanilang paliwanag, na nagpapakita ng hindi kumpleto ng aming pag-unawa sa likas na katangian ng pananakit ng balikat. Ang pagsusuri na ito ay tumatagal ng isang sistematikong diskarte upang makatulong na sagutin ang mga pangunahing tanong na may kaugnayan sa pananakit ng balikat, na may layuning magbigay ng mga insight sa hinaharap na pananaliksik at mga bagong pamamaraan para sa paggamot sa pananakit ng balikat. Dapat nating tuklasin ang mga tungkulin ng (1) peripheral receptors, (2) peripheral pain processing o �nociception�, (3) spinal cord, (4) utak, (5) ang lokasyon ng mga receptor sa balikat at (6 ) ang neural anatomy ng balikat. Isinasaalang-alang din namin kung paano maaaring mag-ambag ang mga salik na ito sa pagkakaiba-iba sa klinikal na presentasyon, ang diagnosis at paggamot ng pananakit ng balikat. Sa ganitong paraan, nilalayon naming magbigay ng pangkalahatang-ideya ng mga bahaging bahagi ng peripheral pain detection system at mga mekanismo sa pagpoproseso ng gitnang sakit sa pananakit ng balikat na nakikipag-ugnayan upang makagawa ng klinikal na pananakit.
INTRODUKSYON: ISANG NAPAKA MAIKLING KASAYSAYAN NG PAIN SCIENCE NA MAHALAGA PARA SA MGA CLINICIAN
Ang kalikasan ng sakit, sa pangkalahatan, ay naging paksa ng maraming kontrobersya sa nakalipas na siglo. Noong ika-17 siglo, iminungkahi ng teorya ni Descartes1 na ang tindi ng sakit ay direktang nauugnay sa dami ng nauugnay na pinsala sa tissue at ang pananakit ay naproseso sa isang natatanging landas. Maraming mga naunang teorya ang umasa sa tinatawag na �dualist� na pilosopiyang Descartian, na nakikita ang sakit bilang bunga ng pagpapasigla ng isang �specific� peripheral pain receptor sa utak. Noong ika-20 siglo, nagkaroon ng siyentipikong labanan sa pagitan ng dalawang magkasalungat na teorya, katulad ng specificity theory at pattern theory. Nakita ng Descartian �specificity theory� ang sakit bilang isang partikular na hiwalay na modality ng sensory input na may sarili nitong kagamitan, habang ang �pattern theory� ay nadama na ang sakit ay nagresulta mula sa matinding stimulation ng non-specific receptors.2 Noong 1965, Wall at Melzack's 3 Ang gate theory of pain ay nagbigay ng ebidensya para sa isang modelo kung saan ang pain perception ay binago ng parehong sensory feedback at ng central nervous system. Ang isa pang malaking pag-unlad sa teorya ng sakit sa halos parehong oras ay nakakita ng pagtuklas ng partikular na paraan ng mga pagkilos ng mga opioid.4 Kasunod nito, ang mga kamakailang pagsulong sa neuroimaging at molecular na gamot ay lubos na nagpalawak ng aming pangkalahatang pag-unawa sa sakit.
Kaya paano ito nauugnay sa pananakit ng balikat?�Ang pananakit ng balikat ay isang pangkaraniwang klinikal na problema, at isang matibay na pag-unawa sa paraan kung saan pinoproseso ng katawan ang pananakit ay mahalaga upang pinakamahusay na masuri at magamot ang sakit ng isang pasyente. Ang mga pag-unlad sa aming kaalaman sa pagpoproseso ng sakit ay nangangako na ipaliwanag ang hindi pagkakatugma sa pagitan ng patolohiya at ang pang-unawa sa pananakit, maaari rin silang makatulong sa amin na ipaliwanag kung bakit hindi tumugon ang ilang partikular na pasyente sa ilang partikular na paggamot.
BASIC BUILDING BLOCKS OF PAIN
Mga peripheral sensory receptor: ang mechanoreceptor at ang �nociceptor�
Mayroong maraming mga uri ng peripheral sensory receptor na naroroon sa musculoskeletal system ng tao. 5 Maaaring uriin ang mga ito batay sa kanilang pag-andar (bilang mga mechanoreceptor, thermoreceptor o nociceptor) o morphology (mga libreng nerve ending o iba't ibang uri ng encapsulated receptors). ang pagkakaroon ng ilang mga marker ng kemikal. Mayroong makabuluhang mga overlap sa pagitan ng iba't ibang functional na klase ng receptor, halimbawa
Pagproseso ng Pananakit sa paligid: �Nociception�
Ang pinsala sa tissue ay kinasasangkutan ng iba't ibang nagpapaalab na mediator na inilalabas ng mga nasirang selula kabilang ang bradykinin, histamine, 5-hydroxytryptamine, ATP, nitric oxide at ilang partikular na ion (K+ at H+). Ang pag-activate ng arachidonic acid pathway ay humahantong sa paggawa ng mga prostaglandin, thromboxanes at leukotrienes. Ang mga cytokine, kabilang ang mga interleukin at tumor necrosis factor ?, at neurotrophins, tulad ng nerve growth factor (NGF), ay inilalabas din at malapit na kasangkot sa pagpapadali ng pamamaga.15 Iba pang mga sangkap tulad ng excitatory amino acids (glutamate) at opioids ( endothelin-1) ay nasangkot din sa talamak na nagpapasiklab na tugon.16 17 Ang ilan sa mga ahente na ito ay maaaring direktang mag-activate ng mga nociceptor, habang ang iba ay nagdudulot ng pangangalap ng iba pang mga selula na pagkatapos ay naglalabas ng karagdagang mga ahente ng facilitatory.18 Ang lokal na prosesong ito na nagreresulta sa pagtaas ng pagtugon ng mga nociceptive neuron sa kanilang normal na input at/o ang recruitment ng isang tugon sa mga normal na subthreshold input ay tinatawag na �peripheral sensitization�.�Ang Figure 1 ay nagbubuod ng ilan sa mga pangunahing mekanismong kasangkot.
Ang NGF at ang transient receptor na potensyal na cation channel subfamily V member 1 (TRPV1) receptor ay may symbiotic na relasyon pagdating sa pamamaga at nociceptor sensitization. Ang mga cytokine na ginawa sa inflamed tissue ay nagreresulta sa pagtaas ng produksyon ng NGF.19 Pinasisigla ng NGF ang paglabas ng histamine at serotonin (5-HT3) ng mga mast cell, at nagpaparamdam din ng mga nociceptor, na posibleng binabago ang mga katangian ng A? fibers na ang mas malaking proporsyon ay nagiging nociceptive. Ang TRPV1 receptor ay naroroon sa isang subpopulasyon ng mga pangunahing afferent fibers at na-activate ng capsaicin, init at mga proton. Ang TRPV1 receptor ay synthesize sa cell body ng afferent fiber, at dinadala sa parehong peripheral at central terminals, kung saan ito ay nag-aambag sa sensitivity ng nociceptive afferent. Ang pamamaga ay nagreresulta sa paggawa ng NGF sa peripheral na pagkatapos ay nagbubuklod sa tyrosine kinase receptor type 1 na receptor sa mga terminal ng nociceptor, ang NGF ay dinadala sa cell body kung saan ito ay humahantong sa isang pataas na regulasyon ng TRPV1 transcription at dahil dito ay tumaas ang sensitivity ng nociceptor.19 20 NGF at ang iba pang mga nagpapaalab na tagapamagitan ay nagpaparamdam din sa TRPV1 sa pamamagitan ng magkakaibang hanay ng mga sekundaryong messenger pathway. Maraming iba pang mga receptor kabilang ang mga cholinergic receptor, ?-aminobutyric acid (GABA) na mga receptor at mga somatostatin receptor ay naisip din na kasangkot sa peripheral nociceptor sensitivity.
Ang isang malaking bilang ng mga nagpapaalab na tagapamagitan ay partikular na nasangkot sa pananakit ng balikat at sakit sa rotator cuff.21�25 Habang ang ilang mga kemikal na mediator ay direktang nag-a-activate ng mga nociceptor, karamihan ay humahantong sa mga pagbabago sa sensory neuron mismo sa halip na direktang i-activate ito. Ang mga pagbabagong ito ay maaaring maagang post-translational o delayed transcription dependent. Ang mga halimbawa ng una ay ang mga pagbabago sa TRPV1 receptor o sa mga channel na may boltahe na ion na nagreresulta mula sa phosphorylation ng mga protina na nakagapos sa lamad. Kasama sa mga halimbawa ng huli ang pagtaas ng NGF-sapilitan sa produksyon ng TRV1 channel at ang pag-activate ng calcium na sapilitan ng intracellular transcription factor.
Molecular Mechanisms Ng Nociception
Ang pakiramdam ng sakit ay nag-aalerto sa atin sa tunay o nalalapit na pinsala at nag-uudyok ng naaangkop na mga tugon sa proteksyon. Sa kasamaang palad, ang sakit ay madalas na nauubos ang pagiging kapaki-pakinabang nito bilang isang sistema ng babala at sa halip ay nagiging talamak at nakakapanghina. Ang paglipat na ito sa isang talamak na yugto ay nagsasangkot ng mga pagbabago sa loob ng spinal cord at utak, ngunit mayroon ding kapansin-pansing modulasyon kung saan ang mga mensahe ng sakit ay sinisimulan � sa antas ng pangunahing sensory neuron. Ang mga pagsisikap upang matukoy kung paano natutukoy ng mga neuron na ito ang mga stimuli na nagdudulot ng sakit ng isang thermal, mekanikal o kemikal na kalikasan ay nagsiwalat ng mga bagong mekanismo ng pagbibigay ng senyas at inilapit sa amin ang pag-unawa sa mga molekular na kaganapan na nagpapadali sa mga paglipat mula sa talamak hanggang sa patuloy na pananakit.
Ang Neurochemistry Ng Nociceptors
Ang glutamate ay ang nangingibabaw na excitatory neurotransmitter sa lahat ng nociceptors. Ang mga histochemical na pag-aaral ng adult DRG, gayunpaman, ay nagpapakita ng dalawang malawak na klase ng unmyelinated C fiber.
Mga Chemical Transducers Para Lumalala Ang Sakit
Gaya ng inilarawan sa itaas, pinapataas ng pinsala ang aming karanasan sa sakit sa pamamagitan ng pagtaas ng sensitivity ng mga nociceptor sa parehong thermal at mechanical stimuli. Ang hindi pangkaraniwang bagay na ito ay nagreresulta, sa bahagi, mula sa paggawa at pagpapalabas ng mga chemical mediator mula sa pangunahing sensory terminal at mula sa mga non-neural na selula (halimbawa, fibroblast, mast cell, neutrophils at platelets) sa kapaligiran36 (Fig. 3). Ang ilang mga bahagi ng nagpapaalab na sopas (halimbawa, mga proton, ATP, serotonin o lipid) ay maaaring direktang baguhin ang neuronal excitability sa pamamagitan ng pakikipag-ugnayan sa mga channel ng ion sa ibabaw ng nociceptor, samantalang ang iba (halimbawa, bradykinin at NGF) ay nagbubuklod sa mga metabotropic receptor at mamagitan sa kanilang mga epekto sa pamamagitan ng second-messenger signaling cascades11. Malaking pag-unlad ang nagawa sa pag-unawa sa biochemistry na batayan ng naturang modulatory mechanism.
Mga Extracellular Proton at Tissue Acidosis
Ang local tissue acidosis ay isang tandang pisyolohikal na tugon sa pinsala, at ang antas ng kaugnay na sakit o kakulangan sa ginhawa ay mahusay na nauugnay sa laki ng pag-aasido37. Ang paglalagay ng acid (pH 5) sa balat ay nagbubunga ng matagal na paglabas sa isang ikatlo o higit pa ng mga polymodal nociceptor na nagpapasigla sa receptive field 20.
Cellular at Molecular Mechanisms Ng Pananakit
abstract
Nakikita at binibigyang-kahulugan ng nervous system ang isang malawak na hanay ng thermal at mechanical stimuli pati na rin ang mga nakakainis na kemikal sa kapaligiran at endogenous. Kapag matindi, ang mga stimuli na ito ay nagdudulot ng matinding pananakit, at sa setting ng patuloy na pinsala, ang parehong peripheral at central nervous system na mga bahagi ng daanan ng paghahatid ng sakit ay nagpapakita ng napakalaking plasticity, nagpapahusay ng mga signal ng sakit at gumagawa ng hypersensitivity. Kapag pinadali ng plasticity ang mga proteksiyon na reflexes, maaari itong maging kapaki-pakinabang, ngunit kapag nagpapatuloy ang mga pagbabago, maaaring magresulta ang isang malalang kondisyon ng pananakit. Ang mga genetic, electrophysiological, at pharmacological na pag-aaral ay nagpapaliwanag ng mga mekanismo ng molekular na sumasailalim sa pagtuklas, coding, at modulasyon ng mga nakakalason na stimuli na nagdudulot ng sakit.
Panimula: Acute Versus Persistent Pain
Figure 5. Spinal Cord (Central) Sensitization
Glutamate/NMDA receptor-mediated sensitization.�Kasunod ng matinding pagpapasigla o patuloy na pinsala, na-activate ang C at A? Ang mga nociceptor ay naglalabas ng iba't ibang neurotransmitters kabilang ang dlutamate, substance P, calcitonin-gene related peptide (CGRP), at ATP, papunta sa mga output neuron sa lamina I ng superficial dorsal horn (pula). Bilang kinahinatnan, ang karaniwang tahimik na NMDA glutamate receptor na matatagpuan sa postsynaptic neuron ay maaari na ngayong magsenyas, magpapataas ng intracellular calcium, at mag-activate ng isang host ng calcium dependent signaling pathways at second messenger kabilang ang mitogen-activated protein kinase (MAPK), protein kinase C (PKC) , protina kinase A (PKA) at Src. Ang kaskad na ito ng mga kaganapan ay magpapataas ng excitability ng output neuron at mapadali ang paghahatid ng mga mensahe ng sakit sa utak.
Disinhibition.�Sa normal na mga pangyayari, ang mga inhibitory interneuron (asul) ay patuloy na naglalabas ng GABA at/o glycine (Gly) upang bawasan ang excitability ng lamina I output neurons at baguhin ang paghahatid ng sakit (inhibitory tone). Gayunpaman, sa setting ng pinsala, ang pagsugpo na ito ay maaaring mawala, na nagreresulta sa hyperalgesia. Bilang karagdagan, ang disinhibition ay maaaring paganahin ang non-nociceptive myelinated A? mga pangunahing afferent upang makisali sa circuitry ng paghahatid ng sakit na ang karaniwang hindi nakapipinsalang stimuli ay itinuturing na ngayon bilang masakit. Ito ay nangyayari, sa bahagi, sa pamamagitan ng disinhibition ng excitatory PKC? pagpapahayag ng mga interneuron sa panloob na lamina II.
Pag-activate ng microglial.�Ang peripheral nerve injury ay nagtataguyod ng pagpapakawala ng ATP at ang chemokine fractalkine na magpapasigla sa mga microglial cells. Sa partikular, ang pag-activate ng purinergic, CX3CR1, at Toll-like receptors sa microglia (purple) ay nagreresulta sa pagpapalabas ng brain-derived neurotrophic factor (BDNF), na sa pamamagitan ng activation ng TrkB receptors na ipinahayag ng lamina I output neurons, ay nagtataguyod ng pagtaas ng excitability at pinahusay na sakit bilang tugon sa parehong nakakalason at hindi nakapipinsalang pagpapasigla (iyon ay, hyperalgesia at allodynia). Ang aktibong microglia ay naglalabas din ng isang host ng mga cytokine, tulad ng tumor necrosis factor ? (TNF?), interleukin-1? at 6 (IL-1?, IL-6), at iba pang mga salik na nag-aambag sa central sensitization.
Ang Chemical Milieu Of Inflammation
Ang peripheral sensitization ay mas karaniwang nagreresulta mula sa mga pagbabago na nauugnay sa pamamaga sa kemikal na kapaligiran ng nerve fiber (McMahon et al., 2008). Kaya, ang pinsala sa tissue ay kadalasang sinasamahan ng akumulasyon ng mga endogenous na salik na inilabas mula sa mga activated nociceptor o non-neural na mga selula na naninirahan sa loob o pumapasok sa napinsalang lugar (kabilang ang mga mast cell, basophils, platelets, macrophage, neutrophils, endothelial cells, keratinocytes, at fibroblast). Sama-sama. ang mga salik na ito, na tinutukoy bilang �namumula na sopas�, ay kumakatawan sa isang malawak na hanay ng mga molekula ng pagbibigay ng senyas, kabilang ang mga neurotransmitter, peptides (substance P, CGRP, bradykinin), eicosinoids at mga nauugnay na lipid (prostaglandin, thromboxanes, leukotrienes, endocannabinoids), neurotrophins, cytokines , at chemokines, pati na rin ang mga extracellular protease at proton. Kapansin-pansin, ang mga nociceptor ay nagpapahayag ng isa o higit pang mga cell surface receptor na may kakayahang makilala at tumugon sa bawat isa sa mga pro-inflammatory o pro-algesic na ahente na ito (Larawan 4). Ang ganitong mga pakikipag-ugnayan ay nagpapahusay sa excitability ng nerve fiber, at sa gayon ay nagpapataas ng sensitivity nito sa temperatura o pagpindot.
Walang alinlangan na ang pinakakaraniwang diskarte sa pagbabawas ng nagpapaalab na sakit ay nagsasangkot ng pagpigil sa synthesis o akumulasyon ng mga bahagi ng nagpapaalab na sopas. Pinakamainam itong ipinakita ng mga non-steroidal na anti-inflammatory na gamot, tulad ng aspirin o ibuprofen, na nagpapababa ng nagpapaalab na pananakit at hyperalgesia sa pamamagitan ng pagpigil sa mga cyclooxygenases (Cox-1 at Cox-2) na sangkot sa prostaglandin synthesis. Ang pangalawang diskarte ay upang harangan ang mga aksyon ng mga nagpapaalab na ahente sa nociceptor. Dito, binibigyang-diin namin ang mga halimbawang nagbibigay ng bagong insight sa mga mekanismo ng cellular ng peripheral sensitization, o na bumubuo ng batayan ng mga bagong therapeutic na diskarte para sa paggamot sa nagpapaalab na sakit.
Ang NGF ay marahil pinakamahusay na kilala para sa papel nito bilang isang neurotrophic factor na kinakailangan para sa kaligtasan ng buhay at pag-unlad ng mga sensory neuron sa panahon ng embryogenesis, ngunit sa mga nasa hustong gulang, ang NGF ay ginawa din sa setting ng pinsala sa tissue at bumubuo ng isang mahalagang bahagi ng nagpapasiklab na sopas (Ritner et al., 2009). Kabilang sa maraming mga cellular target nito, ang NGF ay kumikilos nang direkta sa peptidergic C fiber nociceptors, na nagpapahayag ng mataas na affinity NGF receptor tyrosine kinase, TrkA, pati na rin ang mababang affinity neurotrophin receptor, p75 (Chao, 2003; Snider at McMahon, 1998). Ang NGF ay gumagawa ng malalim na hypersensitivity sa init at mekanikal na stimuli sa pamamagitan ng dalawang pansamantalang natatanging mekanismo. Sa una, ang pakikipag-ugnayan ng NGF-TrkA ay nagpapagana ng mga downstream signaling pathways, kabilang ang phospholipase C (PLC), mitogen-activated protein kinase (MAPK), at phosphoinositide 3-kinase (PI3K). Nagreresulta ito sa functional potentiation ng mga target na protina sa peripheral nociceptor terminal, lalo na ang TRPV1, na humahantong sa isang mabilis na pagbabago sa cellular at behavioral heat sensitivity (Chuang et al., 2001).
Anuman ang kanilang mga pro-nociceptive na mekanismo, ang pakikialam sa neurotrophin o cytokine signaling ay naging isang pangunahing diskarte para sa pagkontrol ng nagpapaalab na sakit o nagreresultang pananakit. Ang pangunahing diskarte ay nagsasangkot ng pagharang sa NGF o TNF-? pagkilos na may neutralizing antibody. Sa kaso ng TNF-?, ito ay kapansin-pansing epektibo sa paggamot ng maraming mga sakit na autoimmune, kabilang ang rheumatoid arthritis, na humahantong sa dramatikong pagbawas sa parehong pagkasira ng tisyu at kasamang hyperalgesia (Atzeni et al., 2005). Dahil ang mga pangunahing aksyon ng NGF sa adult nociceptor ay nangyayari sa setting ng pamamaga, ang bentahe ng diskarteng ito ay ang hyperalgesia ay bababa nang hindi naaapektuhan. normal na pang-unawa sa sakit. Sa katunayan, ang mga anti-NGF antibodies ay kasalukuyang nasa mga klinikal na pagsubok para sa paggamot ng mga nagpapaalab na sakit na sindrom (Hefti et al., 2006).
Glutamate/NMDA Receptor-Mediated Sensitization
Ang matinding pananakit ay sinasagisag ng pagpapakawala ng glutamate mula sa mga gitnang terminal ng mga nociceptor, na bumubuo ng mga excitatory post-synaptic currents (EPSCs) sa pangalawang pagkakasunod-sunod na dorsal horn neurons. Pangunahing nangyayari ito sa pamamagitan ng pag-activate ng postsynaptic AMPA at kainate na mga subtype ng ionotropic glutamate receptors. Ang pagsasama-sama ng mga sub-threshold na EPSC sa postsynaptic neuron ay magreresulta sa mga potensyal na pagkilos na pagpapaputok at paghahatid ng mensahe ng sakit sa mas matataas na order na mga neuron.
Ang ibang mga pag-aaral ay nagpapahiwatig na ang mga pagbabago sa projection neuron, mismo, ay nag-aambag sa proseso ng dis-inhibition. Halimbawa, ang peripheral nerve injury ay malalim na kinokontrol ang K+- Cl-co-transporter KCC2, na mahalaga para sa pagpapanatili ng normal na K+ at Cl-gradients sa plasma membrane (Coull et al., 2003). Ang pag-downregulate ng KCC2, na ipinahayag sa mga lamina I projection neuron, ay nagreresulta sa isang pagbabago sa Cl-gradient, kung kaya't ang activation ng GABA-A receptors ay nagde-depolarize, sa halip na hyperpolarize ang lamina I projection neuron. Ito ay, sa turn, ay magpapahusay ng excitability at magpapataas ng paghahatid ng sakit. Sa katunayan, ang pharmacological blockade o siRNA-mediated downregulation ng KCC2 sa daga ay nagpapahiwatig ng mekanikal na allodynia.
Ibahagi ang Ebook
Pinagmumulan:
Bakit masakit ang balikat ko? Isang pagsusuri ng neuroanatomical at biochemical na batayan ng pananakit ng balikat
Benjamin John Floyd Dean, Stephen Edward Gwilym, Andrew Jonathan Carr
Mga Mekanismo ng Cellular at Molecular ng Pananakit
Allan I. Basbaum1, Diana M. Bautista2, Gre?gory Scherrer1, at David Julius3
1 Departamento ng Anatomy, Unibersidad ng California, San Francisco 94158
2Department of Molecular and Cell Biology, University of California, Berkeley CA 94720 3Department of Physiology, University of California, San Francisco 94158
Mga mekanismo ng molekular ng nociception
David Julius* at Allan I. Basbaum�
*Department of Cellular and Molecular Pharmacology, at �Departments of Anatomy and Physiology at WM Keck Foundation Center for Integrative Neuroscience, University of California San Francisco, San Francisco, California 94143, USA (e-mail: julius@socrates.ucsf.edu)
Neurogenic na pamamaga, o NI, ay ang pisyolohikal na proseso kung saan ang mga tagapamagitan ay direktang pinalabas mula sa mga nerbiyos ng balat upang magsimula ng isang nagpapasiklab na tugon. Nagreresulta ito sa paglikha ng mga lokal na nagpapasiklab na reaksyon kabilang ang, pamumula ng balat, pamamaga, pagtaas ng temperatura, lambot, at pananakit. Ang mga pinong unmyelinated afferent somatic C-fibers, na tumutugon sa mababang intensity na mekanikal at kemikal na mga pagpapasigla, ay higit na responsable para sa paglabas ng mga nagpapaalab na mediator na ito.
Kapag na-stimulate, ang mga nerve pathway na ito sa cutaneous nerves ay naglalabas ng mga energetic na neuropeptide, o substance P at calcitonin gene related peptide (CGRP), nang mabilis papunta sa microenvironment, na nagpapalitaw ng serye ng mga nagpapaalab na tugon. Mayroong isang makabuluhang pagkakaiba sa immunogenic na pamamaga, iyon ang pinakaunang proteksiyon at reparative na tugon na ginawa ng immune system kapag ang isang pathogen ay pumasok sa katawan, samantalang ang neurogenic na pamamaga ay nagsasangkot ng direktang koneksyon sa pagitan ng nervous system at ng mga nagpapaalab na tugon. Kahit na ang neurogenic na pamamaga at immunologic na pamamaga ay maaaring umiral nang sabay-sabay, ang dalawa ay hindi clinically indistinguishable. Ang layunin ng artikulo sa ibaba ay talakayin ang mekanismo ng neurogenic na pamamaga at ang papel ng peripheral nervous system sa pagtatanggol ng host at immunopathology.
Neurogenic Inflammation � Ang Papel ng Peripheral Nervous System sa Host Defense at Immunopathology
abstract
Ang mga peripheral nervous at immune system ay tradisyonal na iniisip bilang nagsisilbi ng hiwalay na mga function. Gayunpaman, ang linyang ito ay lalong lumalabo ng mga bagong insight sa neurogenic na pamamaga. Ang mga nociceptor neuron ay nagtataglay ng marami sa parehong mga molecular recognition pathway para sa panganib bilang immune cells at bilang tugon sa panganib, ang peripheral nervous system ay direktang nakikipag-ugnayan sa immune system, na bumubuo ng isang pinagsamang mekanismo ng proteksyon. Ang siksik na innervation network ng sensory at autonomic fibers sa peripheral tissues at mataas na bilis ng neural transduction ay nagbibigay-daan para sa mabilis na lokal at systemic neurogenic modulation ng immunity. Ang mga peripheral neuron ay lumilitaw din na may malaking papel sa immune dysfunction sa mga autoimmune at allergic na sakit. Samakatuwid, ang pag-unawa sa coordinated na pakikipag-ugnayan ng mga peripheral neuron na may immune cells ay maaaring magsulong ng mga therapeutic approach upang madagdagan ang pagtatanggol ng host at sugpuin ang immunopathology.
pagpapakilala
Dalawang libong taon na ang nakalilipas, tinukoy ni Celsus ang pamamaga bilang kinasasangkutan ng apat na pangunahing senyales � Dolor (sakit), Calor (init), Rubor (pamumula), at Tumor (pamamaga), isang obserbasyon na nagpapahiwatig na ang pag-activate ng nervous system ay kinikilala bilang integral sa pamamaga. Gayunpaman, ang sakit ay pangunahing naisip mula noon, bilang isang sintomas lamang, at hindi isang kalahok sa henerasyon ng pamamaga. Sa pananaw na ito, ipinapakita namin na ang peripheral nervous system ay gumaganap ng direkta at aktibong papel sa modulate ng likas at adaptive na kaligtasan sa sakit, upang ang immune at nervous system ay maaaring magkaroon ng isang karaniwang pinagsamang proteksiyon na function sa host defense at ang tugon sa pinsala sa tissue, isang masalimuot pakikipag-ugnayan na maaari ring humantong sa patolohiya sa mga allergic at autoimmune na sakit.
Ang kaligtasan ng mga organismo ay kritikal na nakadepende sa kapasidad na maglagay ng depensa laban sa potensyal na pinsala mula sa pagkasira ng tissue at impeksyon. Ang pagtatanggol ng host ay nagsasangkot ng parehong pag-iwas na pag-uugali upang alisin ang pakikipag-ugnay sa isang mapanganib (nakakalason) na kapaligiran (isang neural function), at aktibong neutralisasyon ng mga pathogen (isang immune function). Ayon sa kaugalian, ang papel na ginagampanan ng immune system sa paglaban sa mga infective agent at pag-aayos ng pinsala sa tissue ay itinuturing na medyo naiiba sa nervous system, na naglilipat ng mga nakakapinsalang signal sa kapaligiran at panloob sa aktibidad na elektrikal upang makagawa ng mga sensasyon at reflexes (Fig. 1). Iminumungkahi namin na ang dalawang sistemang ito ay talagang mga bahagi ng isang pinag-isang mekanismo ng pagtatanggol. Ang somatosensory nervous system ay perpektong inilagay upang makita ang panganib. Una, ang lahat ng mga tisyu na lubos na nakalantad sa panlabas na kapaligiran, tulad ng mga epithelial surface ng balat, baga, ihi at digestive tract, ay makapal na innervated ng mga nociceptor, mataas na threshold na mga sensory fiber na gumagawa ng sakit. Pangalawa, ang transduction ng nakakalason na panlabas na stimuli ay halos madalian, ang mga order ng magnitude ay mas mabilis kaysa sa pagpapakilos ng likas na immune system, at samakatuwid ay maaaring ang �first responder� sa host defense.
Figure 1: Ang mga nakakalason na stimuli, microbial at inflammatory recognition pathway ay nagti-trigger ng pag-activate ng peripheral nervous system. Ang mga sensory neuron ay nagtataglay ng ilang paraan ng pag-detect ng pagkakaroon ng nakakalason/nakakapinsalang stimuli. 1) Kinikilala ng mga danger signal receptor, kabilang ang mga TRP channel, P2X channel, at danger associated molecular pattern (DAMP) na mga receptor ng mga exogenous signal mula sa kapaligiran (hal. uric acid, hydroxynonenals). 2) Kinikilala ng mga pattern recognition receptor (PRR) gaya ng Toll-like receptors (TLRs) at Nod-like receptors (NLRs) ang Pathogen associated molecular patterns (PAMPs) na nahuhulog sa pamamagitan ng invading bacteria o virus sa panahon ng impeksyon. 3) Kinikilala ng mga receptor ng cytokine ang mga salik na itinago ng mga immune cell (hal. IL-1beta, TNF-alpha, NGF), na nagpapagana ng mga kinase ng mapa at iba pang mga mekanismo ng pagbibigay ng senyas upang mapataas ang pagiging excitability ng lamad.
Bilang karagdagan sa mga orthodromic input sa spinal cord at utak mula sa periphery, ang mga potensyal na pagkilos sa mga nociceptor neuron ay maaari ding maipadala sa antidromically sa mga branch point pabalik sa periphery, ang axon reflex. Ang mga ito kasama ng matagal na mga lokal na depolarization ay humantong sa isang mabilis at lokal na pagpapakawala ng mga neural mediator mula sa parehong mga peripheral axon at mga terminal (Larawan 2) 1. Ang mga klasikong eksperimento ni Goltz (noong 1874) at ni Bayliss (noong 1901) ay nagpakita na ang electrically stimulating dorsal roots nagdudulot ng vasodilation ng balat, na humantong sa konsepto ng isang �neurogenic na pamamaga�, na independiyente sa ginawa ng immune system (Larawan 3).
Figure 2: Ang mga neuronal na kadahilanan na inilabas mula sa nociceptor sensory neuron ay direktang nagtutulak ng leukocyte chemotaxis, vascular hemodynamics at ang immune response. Kapag ang nakakalason na stimuli ay nag-activate ng mga afferent signal sa sensory nerves, ang mga antidromic axon reflexes ay nabuo na nag-uudyok sa pagpapalabas ng mga neuropeptides sa peripheral terminals ng mga neuron. Ang mga molecular mediator na ito ay may ilang mga nagpapaalab na aksyon: 1) Chemotaxis at activation ng neutrophils, macrophage at lymphocytes sa lugar ng pinsala, at degranulation ng mga mast cell. 2) Pagsenyas sa mga vascular endothelial cells upang mapataas ang daloy ng dugo, vascular leakage at edema. Pinapayagan din nito ang mas madaling pangangalap ng mga nagpapaalab na leukocytes. 3) Pag-priming ng mga dendritic na cell upang himukin ang kasunod na T helper cell differentiation sa Th2 o Th17 na mga subtype.
Figure 3: Timeline ng mga pag-unlad sa pag-unawa sa mga neurogenic na aspeto ng pamamaga mula kay Celsus hanggang sa kasalukuyan.
Ang neurogenic na pamamaga ay pinapamagitan ng paglabas ng neuropeptides calcitonin gene related peptide (CGRP) at substance P (SP) mula sa mga nociceptor, na direktang kumikilos sa vascular endothelial at makinis na mga selula ng kalamnan 2. Ang CGRP ay gumagawa ng mga epekto ng vasodilation 5, 2, samantalang pinapataas ng SP ang capillary permeability na humahantong sa extravasation ng plasma at edema 3, 4, na nag-aambag sa rubor, calor at tumor ng Celsus. Gayunpaman, ang mga nociceptor ay naglalabas ng maraming karagdagang neuropeptides (online database: www.neuropeptides.nl/), kabilang ang Adrenomedullin, Neurokinins A at B, Vasoactive intestinal peptide (VIP), neuropeptide (NPY), at gastrin releasing peptide (GRP), pati na rin ang iba pang molecular mediator gaya ng glutamate, nitric oxide (NO) at cytokines gaya ng eotaxin 6.
Pinahahalagahan namin ngayon na ang mga tagapamagitan na inilabas mula sa mga sensory neuron sa periphery ay hindi lamang kumikilos sa vasculature, ngunit direktang nakakaakit at nag-activate ng mga likas na immune cells (mast cells, dendritic cells), at adaptive immune cells (T lymphocytes) 7. Sa talamak na setting ng pinsala sa tissue, hinuhulaan namin na ang neurogenic na pamamaga ay proteksiyon, pinapadali ang pagpapagaling ng pisyolohikal na sugat at immune defense laban sa mga pathogen sa pamamagitan ng pag-activate at pag-recruit ng mga immune cell. Gayunpaman, ang mga naturang neuro-immune na komunikasyon ay malamang na gumaganap din ng mga pangunahing tungkulin sa pathophysiology ng mga allergic at autoimmune na sakit sa pamamagitan ng pagpapalakas ng mga pathological o maladaptive immune response. Sa mga modelo ng hayop ng rheumatoid arthritis halimbawa, ipinakita ni Levine at ng mga kasamahan na ang denervation ng joint ay humahantong sa isang kapansin-pansing pagpapahina sa pamamaga, na nakadepende sa neural expression ng substance P 12, 13. Sa mga kamakailang pag-aaral ng allergic airway inflammation, colitis at psoriasis, ang mga pangunahing sensory neuron ay gumaganap ng isang pangunahing papel sa pagsisimula at pagpapalaki ng pag-activate ng likas at adaptive na kaligtasan sa sakit 14-15.
Iminumungkahi namin samakatuwid, na ang peripheral nervous system ay hindi lamang gumaganap ng isang pasibo na papel sa pagtatanggol ng host (pagtuklas ng mga nakakalason na stimuli at pagsisimula ng pag-iwas sa pag-uugali), kundi pati na rin isang aktibong papel na kasabay ng immune system sa pag-modulate ng mga tugon at paglaban sa mga nakakapinsalang epekto. stimuli, isang papel na maaaring ibagsak upang mag-ambag sa sakit.
Mga Shared Danger Recognition Pathways sa Peripheral Nervous at Innate Immune System
Ang mga peripheral sensory neuron ay iniangkop upang makilala ang panganib sa organismo sa pamamagitan ng kanilang pagiging sensitibo sa matinding mekanikal, thermal at irritant na kemikal na stimuli (Fig. 1). Ang mga transient receptor potential (TRP) na mga channel ng ion ay ang pinakamalawak na pinag-aralan na mga molecular mediator ng nociception, na nagsasagawa ng hindi pumipili na pagpasok ng mga cation sa pag-activate ng iba't ibang nakakalason na stimuli. Ang TRPV1 ay isinaaktibo ng mataas na temperatura, mababang pH at capsaicin, ang vallinoid irritant component ng chili peppers 18. Ang TRPA1 ay namamagitan sa pagtuklas ng mga reaktibong kemikal kabilang ang mga nakakainis sa kapaligiran tulad ng tear gas at industrial isothiocyanates 19, ngunit higit sa lahat, ito ay isinaaktibo din sa panahon ng tissue pinsala sa pamamagitan ng endogenous molecular signal kabilang ang 4-hydroxynonenal at prostaglandin 20, 21.
Kapansin-pansin, ang mga sensory neuron ay nagbabahagi ng marami sa parehong pathogen at panganib na molekular na mga landas ng receptor ng pagkilala bilang mga likas na immune cell, na nagbibigay-daan sa kanila na makakita ng mga pathogen (Fig. 1). Sa immune system, ang mga microbial pathogen ay nade-detect ng germline encoded pattern recognition receptors (PRRs), na kinikilala ang malawak na conserved exogenous pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). Ang mga unang PRR na natukoy ay mga miyembro ng pamilya ng toll-like receptor (TLR), na nagbubuklod sa yeast, bacterial derived cell-wall component at viral RNA 22. Kasunod ng pag-activate ng PRR, ang mga downstream signaling pathways ay naka-on na nag-udyok sa paggawa at pag-activate ng cytokine. ng adaptive immunity. Bilang karagdagan sa mga TLR, ang mga likas na immune cell ay ina-activate sa panahon ng pinsala sa tissue sa pamamagitan ng endogenous derived danger signals, na kilala rin bilang damage-associated molecular patterns (DAMPs) o alarmins 23, 24. Kabilang sa mga panganib na signal na ito ang HMGB1, uric acid, at heat shock protein na inilabas. sa pamamagitan ng namamatay na mga selula sa panahon ng nekrosis, pag-activate ng mga immune cell sa panahon ng mga hindi nakakahawang nagpapasiklab na tugon.
Ang mga PRR kabilang ang mga TLR 3, 4, 7, at 9 ay ipinahayag ng mga nociceptor neuron, at ang pagpapasigla ng mga TLR ligand ay humahantong sa induction ng mga papasok na alon at sensitization ng mga nociceptor sa iba pang mga pain stimuli 25-27. Higit pa rito, ang pag-activate ng mga sensory neuron ng TLR7 ligand imiquimod ay humahantong sa pag-activate ng isang itch specific sensory pathway 25. Ang mga resultang ito ay nagpapahiwatig na ang sakit na nauugnay sa impeksiyon at pangangati ay maaaring bahagyang dahil sa direktang pag-activate ng mga neuron sa pamamagitan ng mga kadahilanan na nagmula sa pathogen, na kung saan ay buhayin ang immune cells sa pamamagitan ng peripheral release ng neuronal signaling molecules.
Ang isang pangunahing DAMP/alarmin na inilabas sa panahon ng pinsala sa selula ay ang ATP, na kinikilala ng mga purinergic receptor sa parehong nociceptor neuron at immune cells 28. Ang mga purinergic receptor ay binubuo ng dalawang pamilya: P30X receptors, ligand-gated cation channels, at P2Y receptors, G-protein coupled receptors. Sa mga nociceptor neuron, ang pagkilala sa ATP ay nangyayari sa pamamagitan ng P2X2, na humahantong sa mabilis na pag-densensitizing ng cation currents at sakit 3, 28 (Fig. 30), habang ang P1Y receptors ay nag-aambag sa nociceptor activation sa pamamagitan ng sensitization ng TRP at voltage-gated sodium channels. Sa macrophage, ang ATP binding sa P2X2 receptors ay humahantong sa hyperpolarization, at downstream activation ng inflammasome, isang molecular complex na mahalaga sa henerasyon ng IL-7beta at IL-1 18. Samakatuwid, ang ATP ay isang malakas na signal ng panganib na nagpapagana sa parehong peripheral neurons at innate. kaligtasan sa sakit sa panahon ng pinsala, at ang ilang ebidensya ay nagmumungkahi pa na ang mga neuron ay nagpapahayag ng mga bahagi ng nagpapasiklab na makinarya ng molekular 29.
Ang flip side ng mga signal ng panganib sa mga nociceptor ay ang papel ng mga TRP channel sa pag-activate ng immune cell. Ang TRPV2, isang homologue ng TRPV1 na isinaaktibo ng nakakalason na init, ay ipinahayag sa mataas na antas sa mga likas na immune cell 32. Ang genetic ablation ng TRPV2 ay humantong sa mga depekto sa macrophage phagocytosis at clearance ng bacterial infection 32. Ang mga mast cell ay nagpapahayag din ng mga TRPV channel, na maaaring direktang pumagitna ang kanilang degranulation 33. Ito ay nananatiling matukoy kung ang endogenous na mga senyales ng panganib ay nagpapagana ng mga immune cell sa katulad na paraan tulad ng mga nociceptor.
Ang isang pangunahing paraan ng komunikasyon sa pagitan ng mga immune cell at nociceptor neuron ay sa pamamagitan ng mga cytokine. Sa pag-activate ng mga cytokine receptors, ang mga signal transduction pathway ay isinaaktibo sa mga sensory neuron na humahantong sa downstream phosphorylation ng mga protina ng lamad kabilang ang TRP at mga channel na may boltahe na gated (Fig. 1). Ang nagreresultang sensitization ng mga nociceptor ay nangangahulugan na ang karaniwang hindi nakapipinsalang mekanikal at init na stimuli ay maaari na ngayong mag-activate ng mga nociceptor. Ang Interleukin 1 beta at TNF-alpha ay dalawang mahalagang cytokine na inilabas ng mga likas na immune cell sa panahon ng pamamaga. Ang IL-1beta at TNF-alpha ay direktang nadarama ng mga nociceptor na nagpapahayag ng mga cognate na receptor, na nag-udyok sa pag-activate ng mga p38 na kinase ng mapa na humahantong sa pagtaas ng excitability ng lamad 34. Ang nerve growth factor (NGF) at prostaglandin E(36) ay mga pangunahing nagpapaalab na tagapamagitan din na inilabas mula sa mga immune cell na direktang kumikilos sa mga peripheral sensory neuron upang magdulot ng sensitization. Ang isang mahalagang epekto ng sensitization ng nociceptor sa pamamagitan ng mga immune factor ay ang pagtaas ng paglabas ng mga neuropeptides sa mga peripheral terminal na higit na nagpapagana ng mga immune cell, at sa gayon ay nag-uudyok ng positibong feedback loop na nagtutulak at nagpapadali ng pamamaga.
Sensory Nervous System Control ng Innate at Adaptive Immunity
Sa mga unang yugto ng pamamaga, ang mga sensory neuron ay nagse-signal sa mga tissue resident mast cell at dendritic cells, na mga likas na immune cell na mahalaga sa pagsisimula ng immune response (Fig. 2). Ang mga anatomikal na pag-aaral ay nagpakita ng direktang paglalagay ng mga terminal na may mga mast cell, pati na rin sa mga dendritic na selula, at ang mga neuropeptide na inilabas mula sa mga nociceptor ay maaaring magdulot ng degranulation o produksyon ng cytokine sa mga selulang ito 7, 9, 37. Ang pakikipag-ugnayan na ito ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa allergic na daanan ng hangin pamamaga at dermatitis 10�12.
Sa panahon ng effector phase ng pamamaga, kailangang mahanap ng mga immune cell ang kanilang daan patungo sa partikular na lugar ng pinsala. Maraming mga tagapamagitan na inilabas mula sa mga sensory neuron, neuropeptides, chemokines, at glutamate, ay chemotactic para sa neutrophils, eosinophils, macrophage, at T-cells, at pinapahusay ang endothelial adhesion na nagpapadali sa immune cell homing 6, 38-41 (Fig. 2). Higit pa rito, ang ilang ebidensya ay nagpapahiwatig na ang mga neuron ay maaaring direktang lumahok sa effector phase, dahil ang mga neuropeptides mismo ay maaaring may direktang antimicrobial function 42.
Ang mga neuronally derived signaling molecules ay maaari ding idirekta ang uri ng pamamaga, sa pamamagitan ng pag-aambag sa pagkakaiba-iba o detalye ng iba't ibang uri ng adaptive immune T cells. Ang isang antigen ay phagocytosed at pinoproseso ng mga likas na immune cell, na pagkatapos ay lumilipat sa pinakamalapit na lymph node at ipapakita ang antigenic peptide sa mga walang T cells. Depende sa uri ng antigen, mga costimulatory molecule sa likas na immune cell, at ang mga kumbinasyon ng mga partikular na cytokine, ang mga na've T cells ay nag-mature sa mga partikular na subtype na pinakamahusay na nagsisilbi sa nagpapaalab na pagsisikap na alisin ang pathogenic stimulus. Ang mga CD4 T cells, o T helper (Th) na mga cell, ay maaaring hatiin sa apat na pangunahing grupo, Th1, Th2, Th17, at T regulatory cells (Treg). Pangunahing kasangkot ang mga selulang Th1 sa pag-regulate ng mga tugon ng immune sa mga intracellular microorganism at mga sakit na autoimmune na partikular sa organ; Ang Th2 ay kritikal para sa kaligtasan sa sakit laban sa extracellular pathogens, tulad ng helminths, at responsable para sa mga allergic na nagpapaalab na sakit; Ang mga cell ng Th17 ay gumaganap ng isang pangunahing papel sa proteksyon laban sa mga hamon ng microbial, tulad ng extracellular bacteria at fungi; Ang mga Treg cell ay kasangkot sa pagpapanatili ng pagpaparaya sa sarili at pag-regulate ng mga tugon ng immune. Ang proseso ng pagkahinog ng T cell na ito ay lumilitaw na labis na naiimpluwensyahan ng mga sensory neuronal mediator. Ang mga neuropeptides, tulad ng CGRP at VIP, ay maaaring mag-bias ng mga dendritic cell patungo sa isang Th2-type na immunity at mabawasan ang Th1-type na immunity sa pamamagitan ng pagtataguyod ng produksyon ng ilang mga cytokine at pag-iwas sa iba, gayundin sa pamamagitan ng pagbabawas o pagpapahusay ng dendritic cell migration sa mga lokal na lymph node 8 , 10, 43. Ang mga sensory neuron ay nag-aambag din ng malaki sa allergic (pangunahin na Th2 driven) na pamamaga 17. Bilang karagdagan sa pag-regulate ng Th1 at Th2 na mga cell, ang iba pang mga neuropeptides, tulad ng SP at Hemokinin-1, ay maaaring magmaneho ng inflammatory response nang higit pa patungo sa Th17 o Treg 44, 45, na nangangahulugan na ang mga neuron ay maaari ring kasangkot sa pag-regulate ng inflammatory resolution. Sa mga immunopathologies tulad ng colitis at psoriasis, ang blockade ng mga neuronal mediator tulad ng substance P ay maaaring makabuluhang magpahina ng T cell at immune mediated damage 15-17, bagaman ang pag-antagonize sa isang tagapamagitan ay maaari lamang magkaroon ng limitadong epekto sa neurogenic na pamamaga.
Isinasaalang-alang na ang mga molekula ng pagbibigay ng senyas na inilabas mula sa peripheral sensory nerve fibers ay kinokontrol hindi lamang ang maliliit na daluyan ng dugo, kundi pati na rin ang chemotaxis, homing, maturation, at activation ng immune cells, nagiging malinaw na ang mga neuro-immune na pakikipag-ugnayan ay mas masalimuot kaysa sa naunang naisip (Fig. . 2). Higit pa rito, lubos na naiisip na hindi ito mga indibidwal na neural mediator ngunit sa halip ay tiyak na mga kumbinasyon ng mga molekula ng pagbibigay ng senyas na inilabas mula sa mga nociceptor na nakakaimpluwensya sa iba't ibang yugto at uri ng mga tugon sa immune.
Autonomic Reflex Control ng Immunity
Ang isang papel para sa isang cholinergic autonomic nervous system �reflex� circuit sa regulasyon ng peripheral immune responses ay lumilitaw din na kitang-kita 46. Ang vagus ay ang pangunahing parasympathetic nerve na nagkokonekta sa brainstem sa visceral organs. Ang gawa ni Kevin Tracey at ng iba ay tumutukoy sa makapangyarihang pangkalahatan na mga tugon na anti-namumula sa septic shock at endotoxemia, na na-trigger ng isang efferent vagal nerve activity na humahantong sa pagsugpo sa peripheral macrophage 47. Ina-activate ng vagus ang mga peripheral adrenergic celiac ganglion neuron na nagpapasigla sa pali, na humahantong sa downstream na paglabas ng acetylcholine, na nagbubuklod sa alpha-49 nicotinic receptors sa mga macrophage sa spleen at gastrointestinal tract. Ito ay nag-uudyok sa pag-activate ng JAK7/STAT2 SOCS3 signaling pathway, na malakas na pinipigilan ang TNF-alpha transcription 3. Ang adrenergic celiac ganglion ay direktang nakikipag-ugnayan din sa isang subset ng acetylcholine na gumagawa ng memory T cells, na pinipigilan ang mga nagpapaalab na macrophage 47.
Ang invariant natural Killer T cells (iNKT) ay isang espesyal na subset ng T cells na kumikilala sa mga microbial lipid sa konteksto ng CD1d sa halip na mga peptide antigens. Ang mga cell ng NKT ay isang pangunahing populasyon ng lymphocyte na kasangkot sa paglaban ng mga nakakahawang pathogen at regulasyon ng systemic immunity. Ang mga selula ng NKT ay naninirahan at natrapik higit sa lahat sa pamamagitan ng mga ugat at sinusoid ng pali at atay. Ang mga sympathetic beta-adrenergic nerves sa atay ay direktang nagse-signal upang baguhin ang aktibidad ng NKT cell 50. Sa panahon ng isang mouse model of stroke (MCAO), halimbawa, ang liver NKT cell mobility ay kitang-kitang pinigilan, na binaligtad ng sympathetic denervation o beta-adrenergic antagonists. Higit pa rito, ang immunosuppressive na aktibidad na ito ng mga noradrenergic neuron sa mga selula ng NKT ay humantong sa pagtaas ng systemic na impeksyon at pinsala sa baga. Samakatuwid, ang mga efferent signal mula sa mga autonomic neuron ay maaaring mamagitan sa isang malakas na immuno-suppression.
Pananaw ni Dr. Jim Jimenez
Ang neurogenic na pamamaga ay isang lokal na nagpapasiklab na tugon na nabuo ng nervous system. Ito ay pinaniniwalaan na gumaganap ng isang pangunahing papel sa pathogenesis ng iba't ibang mga isyu sa kalusugan, kabilang ang, migraine, psoriasis, asthma, fibromyalgia, eczema, rosacea, dystonia at maramihang sensitivity sa kemikal. Kahit na ang neurogenic na pamamaga na nauugnay sa peripheral nervous system ay malawakang sinaliksik, ang konsepto ng neurogenic na pamamaga sa loob ng central nervous system ay nangangailangan pa rin ng karagdagang pananaliksik. Ayon sa ilang mga pag-aaral sa pananaliksik, gayunpaman, ang mga kakulangan sa magnesiyo ay pinaniniwalaan na ang pangunahing sanhi ng neurogenic na pamamaga. Ang sumusunod na artikulo ay nagpapakita ng pangkalahatang-ideya ng mga mekanismo ng neurogenic na pamamaga sa nervous system, na maaaring makatulong sa mga propesyonal sa pangangalagang pangkalusugan na matukoy ang pinakamahusay na diskarte sa paggamot upang pangalagaan ang iba't ibang mga isyu sa kalusugan na nauugnay sa nervous system.
Konklusyon
Ano ang kani-kanilang partikular na tungkulin ng somatosensory at autonomic nervous system sa pag-regulate ng pamamaga at immune system (Fig. 4)? Ang pag-activate ng mga nociceptor ay humahantong sa mga lokal na axon reflexes, na lokal na nagre-recruit at nag-activate ng mga immune cell at samakatuwid, higit sa lahat ay pro-inflammatory at spatially confine. Sa kaibahan, ang autonomic stimulation ay humahantong sa isang systemic immunosuppression sa pamamagitan ng pag-apekto sa mga pool ng immune cells sa atay at pali. Ang mga mekanismo ng afferent signaling sa periphery na humahantong sa pag-trigger ng immunosuppressive vagal cholinergic reflex circuit ay hindi gaanong naiintindihan. Gayunpaman, 80-90% ng mga vagal fibers ay pangunahing afferent sensory fibers, at samakatuwid ang mga signal mula sa viscera, na maraming potensyal na hinimok ng immune cells, ay maaaring humantong sa pag-activate ng mga interneuron sa brainstem at sa pamamagitan ng mga ito sa isang output sa efferent vagal fibers 46.
Figure 4: Ang sensory at autonomic nervous system ay nagmo-modulate ng mga lokal at systemic na immune response ayon sa pagkakabanggit. Ang mga nociceptor na innervating epithelial surface (hal. balat at baga) ay nag-uudyok ng mga localized na nagpapaalab na tugon, nag-a-activate ng mga mast cell at mga dendritic na selula. Sa allergic na pamamaga ng daanan ng hangin, dermatitis at rheumatoid arthritis, ang mga neuron ng nociceptor ay gumaganap ng isang papel sa pagmamaneho ng pamamaga. Sa kabaligtaran, ang mga autonomic circuit na nagpapasigla sa mga visceral na organo (hal. spleen at liver) ay kumokontrol sa mga systemic immune response sa pamamagitan ng pagharang sa macrophage at NKT cell activation. Sa stroke at septic endotoxemia, ang mga neuron na ito ay gumaganap ng isang immunosuppressive na papel.
Kadalasan, ang takbo ng oras at likas na katangian ng pamamaga, sa panahon man ng impeksyon, mga reaksiyong alerhiya, o mga auto-immune na pathologies, ay tinutukoy ng mga kategorya ng mga immune cell na kasangkot. Mahalagang malaman kung anong iba't ibang uri ng immune cells ang kinokontrol ng sensory at autonomic signal. Ang isang sistematikong pagtatasa ng kung anong mga tagapamagitan ang maaaring ilabas mula sa mga nociceptor at mga autonomic na neuron at ang pagpapahayag ng mga receptor para sa mga ito ng iba't ibang mga likas at adaptive na immune cell ay maaaring makatulong na matugunan ang tanong na ito.
Sa panahon ng ebolusyon, ang mga katulad na daanan ng molekular na pagtuklas ng panganib ay nabuo para sa parehong likas na kaligtasan sa sakit at nociception kahit na ang mga cell ay may ganap na magkakaibang mga linya ng pag-unlad. Habang ang mga PRR at nakakalason na ligand-gated na mga channel ng ion ay pinag-aaralan nang hiwalay ng mga immunologist at neurobiologist, ang linya sa pagitan ng dalawang larangan na ito ay lalong lumalabo. Sa panahon ng pinsala sa tissue at pathogenic infection, ang pagpapalabas ng mga signal ng panganib ay malamang na humantong sa isang coordinated activation ng parehong mga peripheral neuron at immune cells na may kumplikadong bidirectional na komunikasyon, at isang pinagsamang host defense. Ang anatomical positioning ng mga nociceptor sa interface sa kapaligiran, ang bilis ng neural transduction at ang kanilang kakayahang maglabas ng mga makapangyarihang cocktail ng immune-acting mediators ay nagpapahintulot sa peripheral nervous system na aktibong baguhin ang likas na immune response at i-coordinate ang downstream adaptive immunity. Sa kabaligtaran, ang mga nociceptor ay lubos na sensitibo sa mga immune mediator, na nagpapagana at nagpaparamdam sa mga neuron. Ang neurogenic at immune-mediated na pamamaga ay hindi, samakatuwid, mga independiyenteng entity ngunit gumaganap nang magkasama bilang mga aparatong maagang babala. Gayunpaman, gumaganap din ng mahalagang papel ang peripheral nervous system sa pathophysiology, at marahil etiology, ng maraming sakit sa immune tulad ng asthma, psoriasis, o colitis dahil ang kapasidad nitong i-activate ang immune system ay maaaring magpalakas ng pathological na pamamaga 15. Maaaring kailanganin ng paggamot para sa mga immune disorder, samakatuwid, ang pag-target sa mga nociceptor pati na rin ng mga immune cell.
Pagkilala
Nagpapasalamat kami sa NIH para sa suporta (2R37NS039518).
Sa konklusyon,�Ang pag-unawa sa papel ng neurogenic na pamamaga pagdating sa pagtatanggol ng host at immunopathology ay mahalaga sa pagtukoy ng tamang diskarte sa paggamot para sa iba't ibang isyu sa kalusugan ng nervous system. Sa pamamagitan ng pagtingin sa mga pakikipag-ugnayan ng mga peripheral neuron sa mga immune cell, maaaring isulong ng mga propesyonal sa pangangalagang pangkalusugan ang mga therapeutic approach upang higit pang makatulong na mapataas ang depensa ng host at sugpuin ang immunopathology. Ang layunin ng artikulo sa itaas ay tulungan ang mga pasyente na maunawaan ang klinikal na neurophysiology ng neuropathy, bukod sa iba pang mga isyu sa kalusugan ng pinsala sa ugat. Impormasyong isinangguni mula sa National Center for Biotechnology Information (NCBI). Ang saklaw ng aming impormasyon ay limitado sa chiropractic gayundin sa mga pinsala at kondisyon ng gulugod. Upang talakayin ang paksa, mangyaring huwag mag-atubiling magtanong kay Dr. Jimenez o makipag-ugnayan sa amin sa�915-850-0900 .
Na-curate ni Dr. Alex Jimenez
Karagdagang Mga Paksa: Bumalik Pananakit
Sakit sa likod ay isa sa mga pinaka-karaniwang dahilan para sa kapansanan at hindi nakuha araw sa trabaho sa buong mundo. Sa katunayan, ang sakit sa likod ay nauugnay bilang ikalawang pinaka-karaniwang dahilan para sa mga pagbisita sa opisina ng doktor, higit lamang sa mga impeksyon sa itaas-paghinga. Humigit-kumulang 80 porsiyento ng populasyon ay makakaranas ng ilang uri ng sakit sa likod nang hindi bababa sa isang beses sa buong buhay nila. Ang gulugod ay isang komplikadong istraktura na binubuo ng mga buto, joints, ligaments at muscles, bukod sa iba pang malambot na tisyu. Dahil dito, ang mga pinsala at / o pinalala na mga kondisyon, tulad ng herniated discs, ay maaaring humantong sa mga sintomas ng sakit sa likod. Ang mga pinsala sa sports o pinsala sa aksidente sa sasakyan ay kadalasang ang pinaka madalas na sanhi ng sakit sa likod, gayunpaman, kung minsan ang pinakasimpleng paggalaw ay maaaring magkaroon ng masakit na mga resulta. Sa kabutihang palad, ang mga alternatibong opsyon sa paggamot, tulad ng chiropractic care, ay maaaring makatulong sa pag-alis ng sakit sa likod sa pamamagitan ng paggamit ng mga pagsasaayos ng spinal at manu-manong manipulasyon, sa huli pagpapabuti ng lunas sa sakit.
1. Sauer SK, Reeh PW, Bove GM. Ang nakakalason na init-induced CGRP release mula sa rat sciatic nerve axons in vitro.�Eur J Neurosci. 2001;14: 1203`1208. [PubMed]
2. Edvinsson L, Ekman R, Jansen I, McCulloch J, Uddman R. Calcitonin gene-related peptide at cerebral blood vessels: distribution at vasomotor effects.�J Cereb Blood Flow Metab.�1987;7: 720`728. [PubMed]
3. McCormack DG, Mak JC, Coupe MO, Barnes PJ. Calcitonin gene-related peptide vasodilation ng mga pulmonary vessel ng tao.�J Appl Physiol.�1989;67: 1265`1270. [PubMed]
4. Ang Saria A. Substance P sa sensory nerve fibers ay nag-aambag sa pagbuo ng edema sa hind paw ng daga pagkatapos ng thermal injury.�Br J Pharmacol.�1984;82: 217`222. [PMC free article]�[PubMed]
5. Utak SD, Williams TJ. Ang mga pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga tachykinin at calcitonin generelated peptide ay humahantong sa modulasyon ng pagbuo ng edema at daloy ng dugo sa balat ng daga.�Br J Pharmacol.�1989;97: 77`82.[PMC free article]�[PubMed]
6. Fryer AD, et al. Neuronal eotaxin at ang mga epekto ng CCR3 antagonist sa airway hyperreactivity at M2 receptor dysfunction.�J Clin Invest.�2006;116: 228`236. [PMC free article]�[PubMed]
7. Ansel JC, Brown JR, Payan DG, Brown MA. Ang Substance P ay piling ina-activate ang TNF-alpha gene expression sa murine mast cells.�J Immunol.�1993;150: 4478`4485. [PubMed]
9. Hosoi J, et al. Regulasyon ng Langerhans cell function ng mga nerve na naglalaman ng calcitonin gene-related peptide.�Kalikasan.�1993;363: 159`163. [PubMed]
10. Mikami N, et al. Calcitonin gene-related peptide ay isang mahalagang regulator ng cutaneous immunity: epekto sa dendritic cell at T cell functions.�J Immunol.�2011;186: 6886`6893. [PubMed]
11. Rochlitzer S, et al. Ang neuropeptide calcitonin gene-related peptide ay nakakaapekto sa allergic airway inflammation sa pamamagitan ng modulating dendritic cell function.�Clin Exp Allergy.�2011;41: 1609`1621. [PubMed]
12. Cyphert JM, et al. Ang pakikipagtulungan sa pagitan ng mga mast cell at neuron ay mahalaga para sa antigen-mediated bronchoconstriction.�J Immunol.�2009;182: 7430`7439. [PMC free article]�[PubMed]
13. Levine JD, et al. Ang intraneuronal substance P ay nag-aambag sa kalubhaan ng experimental arthritis.�Agham.�1984;226: 547`549. [PubMed]
14. Levine JD, Khasar SG, Green PG. Neurogenic na pamamaga at arthritis.�Ann NY Acad Sci.�2006;1069: 155`167. [PubMed]
15. Engel MA, et al. Ang TRPA1 at substance P ay namamagitan sa colitis sa mga daga.�Gastroenterology.�2011;141: 1346`1358. [PubMed]
16. Ostrowski SM, Belkadi A, Loyd CM, Diaconu D, Ward NL. Ang cutaneous denervation ng psoriasiform na balat ng mouse ay nagpapabuti ng acanthosis at pamamaga sa isang sensory neuropeptide-dependent na paraan.�J Invest Dermatol.�2011;131: 1530`1538. [PMC free article]�[PubMed]
17. Caceres AI, et al. Isang sensory neuronal ion channel na mahalaga para sa pamamaga ng daanan ng hangin at hyperreactivity sa hika.�Proc Natl Acad Sci US A.�2009;106: 9099`9104. [PMC free article]�[PubMed]
18. Caterina MJ, et al. May kapansanan sa nociception at pain sensation sa mga daga na kulang sa capsaicin receptor.�Agham.�2000;288: 306`313. [PubMed]
19. Bessac BF, et al. Ang mga pansamantalang receptor na potensyal na ankyrin 1 antagonist ay humaharang sa mga nakakalason na epekto ng mga nakakalason na industrial isocyanates at mga tear gas.�FASEB J.�2009;23: 1102`1114. [PMC free article]�[PubMed]
20. Cruz-Orengo L, et al. Cutaneous nociception na dulot ng 15-delta PGJ2 sa pamamagitan ng pag-activate ng ion channel TRPA1.�Sakit sa Mol.�2008;4:30.�[PMC free article]�[PubMed]
21. Trevisani M, et al. Ang 4-Hydroxynonenal, isang endogenous aldehyde, ay nagdudulot ng sakit at neurogenic na pamamaga sa pamamagitan ng pag-activate ng irritant receptor TRPA1.�Proc Natl Acad Sci US A.�2007;104: 13519`13524. [PMC free article]�[PubMed]
22. Janeway CA, Jr, Medzhitov R. Panimula: ang papel ng likas na kaligtasan sa sakit sa adaptive immune response.�Semin Immunol.�1998;10: 349`350. [PubMed]
23. Matzinger P. Isang likas na pakiramdam ng panganib.�Ann NY Acad Sci.�2002;961: 341`342. [PubMed]
24. Bianchi AKO. Mga DAMP, PAMP at alarmin: ang kailangan lang nating malaman tungkol sa panganib.�J Leukoc Biol.�2007;81: 1`5. [PubMed]
25. Liu T, Xu ZZ, Park CK, Berta T, Ji RR. Ang parang toll na receptor 7 ay namamagitan sa pruritus.�Nat Neurosci.�2010;13: 1460`1462. [PMC free article]�[PubMed]
26. Diogenes A, Ferraz CC, Akopian AN, Henry MA, Hargreaves KM. Pinaparamdam ng LPS ang TRPV1 sa pamamagitan ng pag-activate ng TLR4 sa mga trigeminal sensory neuron.�J Dent Res.�2011;90: 759`764. [PubMed]
27. Qi J, et al. Masakit na mga landas na dulot ng TLR stimulation ng dorsal root ganglion neurons.�J Immunol.�2011;186: 6417`6426. [PMC free article]�[PubMed]
28. Cockayne DA, et al. Urinary bladder hyporeflexia at nabawasan ang pag-uugaling nauugnay sa pananakit sa mga daga na kulang sa P2X3.�Kalikasan.�2000;407: 1011`1015. [PubMed]
29. Mariathasan S, et al. Ina-activate ng Cryopyrin ang inflammasome bilang tugon sa mga lason at ATP.�Kalikasan.�2006;440: 228`232. [PubMed]
30. Souslova V, et al. Warm-coding deficits at aberrant inflammatory pain sa mga daga na kulang sa P2X3 receptors.�Kalikasan.�2000;407: 1015`1017. [PubMed]
31. de Rivero Vaccari JP, Lotokki G, Marcillo AE, Dietrich WD, Keane RW. Ang isang molekular na platform sa mga neuron ay kumokontrol sa pamamaga pagkatapos ng pinsala sa spinal cord.�J Neurosci.�2008;28: 3404`3414. [PubMed]
32. Link TM, et al. Ang TRPV2 ay may mahalagang papel sa macrophage particle binding at phagocytosis.�Nat Immunol.�2010;11: 232`239. [PMC free article]�[PubMed]
33. Turner H, del Carmen KA, Stokes A. Link sa pagitan ng TRPV channel at mast cell function.�Handb Exp Pharmacol.�2007:457�471.�[PubMed]
34. Binshtok AM, et al. Ang mga nociceptor ay mga interleukin-1beta sensor.�J Neurosci.�2008;28: 14062`14073.[PMC free article]�[PubMed]
35. Ang Zhang XC, Kainz V, Burstein R, Levy D. Tumor necrosis factor-alpha ay nag-uudyok ng sensitization ng meningeal nociceptors na namamagitan sa pamamagitan ng lokal na COX at p38 MAP kinase actions.�Sakit. 2011;152: 140`149.[PMC free article]�[PubMed]
36. Samad TA, et al. Ang Interleukin-1beta-mediated induction ng Cox-2 sa CNS ay nag-aambag sa nagpapaalab na hypersensitivity ng sakit.�Kalikasan.�2001;410: 471`475. [PubMed]
37. Veres TZ, et al. Mga spatial na interaksyon sa pagitan ng mga dendritic cell at sensory nerves sa allergic airway inflammation.�Am J Respir Cell Mol Biol.�2007;37: 553`561. [PubMed]
38. Smith CH, Barker JN, Morris RW, MacDonald DM, Lee TH. Ang mga neuropeptides ay nag-uudyok ng mabilis na pagpapahayag ng mga molekula ng endothelial cell adhesion at nagdudulot ng granulocytic infiltration sa balat ng tao.�J Immunol.�1993;151: 3274`3282. [PubMed]
39. Dunzendorfer S, Meierhofer C, Wiedermann CJ. Pagsenyas sa neuropeptide-induced migration ng mga eosinophils ng tao.�J Leukoc Biol.�1998;64: 828`834. [PubMed]
40. Ang Ganor Y, Besser M, Ben-Zakay N, Unger T, Levite M. Ang mga selulang T ng tao ay nagpapahayag ng functional na ionotropic glutamate receptor na GluR3, at ang glutamate mismo ay nag-trigger ng integrin-mediated adhesion sa laminin at fibronectin at chemotactic migration.�J Immunol.�2003;170: 4362`4372. [PubMed]
41. Czepielewski RS, et al. Ang gastrin-releasing peptide receptor (GRPR) ay namamagitan sa chemotaxis sa neutrophils.�Proc Natl Acad Sci US A.�2011;109: 547`552. [PMC free article]�[PubMed]
42. Brogden KA, Guthmiller JM, Salzet M, Zasloff M. Ang nervous system at innate immunity: ang neuropeptide connection.�Nat Immunol.�2005;6: 558`564. [PubMed]
43. Jimeno R, et al. Epekto ng VIP sa balanse sa pagitan ng mga cytokine at master regulator ng mga activated helper T cells.�Immunol Cell Biol.�2011;90: 178`186. [PubMed]
44. Razavi R, et al. Kinokontrol ng TRPV1+ sensory neuron ang beta cell stress at pamamaga ng islet sa autoimmune diabetes.�Cell.�2006;127: 1123`1135. [PubMed]
45. Cunin P, et al. Ang tachykinins substance P at hemokinin-1 ay pinapaboran ang pagbuo ng memorya ng tao na Th17 cells sa pamamagitan ng pag-uudyok sa IL-1beta, IL-23, at TNF-like 1A expression ng mga monocytes.�J Immunol.�2011;186: 4175`4182. [PubMed]
46. Andersson U, Tracey KJ. Mga Prinsipyo ng Reflex ng Immunological Homeostasis.�Annu Rev Immunol.�2011[PMC free article]�[PubMed]
47. de Jonge WJ, et al. Pinapahina ng stimulation ng vagus nerve ang macrophage activation sa pamamagitan ng pag-activate ng Jak2-STAT3 signaling pathway.�Nat Immunol.�2005;6: 844`851. [PubMed]
48. Rosas-Ballina M, et al. Ang acetylcholine-synthesizing T cells ay naghahatid ng mga neural signal sa isang vagus nerve circuit.�Agham.�2011;334: 98`101. [PMC free article]�[PubMed]
49. Wang H, et al. Ang Nicotinic acetylcholine receptor alpha7 subunit ay isang mahalagang regulator ng pamamaga.�Kalikasan.�2003;421: 384`388. [PubMed]
50. Wong CH, Jenne CN, Lee WY, Leger C, Kubes P. Ang functional innervation ng hepatic iNKT cells ay immunosuppressive kasunod ng stroke.�Agham.�2011;334: 101`105. [PubMed]
Ang tool ng Find A Practitioner ng IFM ay ang pinakamalaking network ng referral sa Functional Medicine, na nilikha upang tulungan ang mga pasyente na mahanap ang mga Functional Medicine practitioner saanman sa mundo. Ang mga IFM Certified Practitioner ay unang nakalista sa mga resulta ng paghahanap, dahil sa kanilang malawak na edukasyon sa Functional Medicine
abstract
Sanggunian:
Bakit Sumasakit ang Balikat Ko? Isang Pagsusuri Ng Neuroanatomical at Biochemical na Batayan Ng Pananakit ng Balikat
Ang NGF at ang transient receptor na potensyal na cation channel subfamily V member 1 (TRPV1) receptor ay may symbiotic na relasyon pagdating sa pamamaga at nociceptor sensitization. Ang mga cytokine na ginawa sa inflamed tissue ay nagreresulta sa pagtaas ng produksyon ng NGF.19 Pinasisigla ng NGF ang paglabas ng histamine at serotonin (5-HT3) ng mga mast cell, at nagpaparamdam din ng mga nociceptor, na posibleng binabago ang mga katangian ng A? fibers na ang mas malaking proporsyon ay nagiging nociceptive. Ang TRPV1 receptor ay naroroon sa isang subpopulasyon ng mga pangunahing afferent fibers at na-activate ng capsaicin, init at mga proton. Ang TRPV1 receptor ay synthesize sa cell body ng afferent fiber, at dinadala sa parehong peripheral at central terminals, kung saan ito ay nag-aambag sa sensitivity ng nociceptive afferent. Ang pamamaga ay nagreresulta sa paggawa ng NGF sa peripheral na pagkatapos ay nagbubuklod sa tyrosine kinase receptor type 1 na receptor sa mga terminal ng nociceptor, ang NGF ay dinadala sa cell body kung saan ito ay humahantong sa isang pataas na regulasyon ng TRPV1 transcription at dahil dito ay tumaas ang sensitivity ng nociceptor.19 20 NGF at ang iba pang mga nagpapaalab na tagapamagitan ay nagpaparamdam din sa TRPV1 sa pamamagitan ng magkakaibang hanay ng mga sekundaryong messenger pathway. Maraming iba pang mga receptor kabilang ang mga cholinergic receptor, ?-aminobutyric acid (GABA) na mga receptor at mga somatostatin receptor ay naisip din na kasangkot sa peripheral nociceptor sensitivity.
Ang Neurochemistry Ng Nociceptors
Cellular at Molecular Mechanisms Ng Pananakit
Figure 5. Spinal Cord (Central) Sensitization
